În caz de insuficienţă renală severă (clearanceul creatininei <10 ml/min), intervalul între administrări trebuie să fie de cel puţin 8 ore.

Plicurile se administrează cu o cantitate suficientă de apă rece sau fierbinte.

Pentru tratamentul stărilor gripale, este preferabilă administrarea acestui medicament cu apă fierbinte, seara, din momentul apariţiei primelor simptome.

Hipersensibilitate la paracetamol, fenacetină sau alte antiinflamatoare (risc crescut de reacţii alergice); hipersensibilitate la feniramină sau alte antihistaminice; hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază.

Insuficienţă renală severă (riscul de reacţii adverse renale poate fi crescut în cazul administrării prelungite de doze mari).

Tulburări uretro-prostatice cu risc de retenţie urinară.

Glaucom cu unghi închis sau predispoziţie la glaucom cu unghi închis; glaucom cu unghi deschis. Insuficienţă hepatocelulară.

Tratament concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) non-selectivi (vezi pct. 4.5. Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune).

Litiază renală oxalocalcică (doze mari – 1 g acid ascorbic pe zi, timp îndelungat). Copii cu vârsta sub 15 ani.

Se recomandă să nu se depăşească dozele recomandate.

Dacă apar reacţii de hipersensibilitate, tratamentul va fi întrerupt imediat. Tratamentul trebuie întrerupt dacă simptomele nu dispar după 5 zile.

Se impun precauţii în caz de alcoolism şi afecţiuni hepatice, incluzând hepatită virală (creşte riscul hepatotoxicităţii) şi în caz de insuficienţă renală gravă (numai în tratamentul de lungă durată cu doze mari, în tratamentul ocazional fiind acceptabil). Este necesară monitorizarea funcţiilor hepatice în cazul tratamentului de lungă durată şi cu doze mari la pacienţii cu leziuni hepatice preexistente.

Asocierea cu antiinflamatoarele nesteroidiene se va face la doze adaptate şi se va evita administrarea pe termen lung.

Teoretic, funcţia renală trebuie monitorizată în caz de administrare prelungită sau de insuficienţă renală, totuşi cazuri de nefrotoxicitate datorită paracetamolului nu au fost raportate în condiţiile unor administrări normale.

În caz de insuficienţă renală gravă se impune prudenţă, datorită riscului de acumulare. Feniramina se va administra cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (mai ales la hipertensivi), presiune intraoculară crescută, astm bronşic, ulcer gastro-duodenal, obstrucţie pilorică şi epilepsie. Este necesară prudenţă în administrare la vârstnici.

Datorită creşterii efectului sedativ al antihistaminicelor de către consumul de băuturi alcoolice sau consumul de medicamente sedative (în special barbiturice) nu se recomandă administrarea concomitentă de Fervex “pentru adulţi” cu alcool etilic sau medicamente care conţin alcool etilic (vezi pct. 4.5- Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune).

Se recomandă prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat, deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază (G6PD), hemocromatoză, anemie sideroblastică şi talasemie.

Doze mari de acid ascorbic pot interfera cu testele de determinare a sângerărilor oculte şi cu determinările glucozei.

Acest medicament conţine 11,555 g de zahăr pe plic, cantitate ce trebuie luată în calcul la consumul zilnic. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii cu diabet zaharat.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză- galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

• alcoolul (consum cronic), medicamentele inductoare enzimatice (barbiturice, primidonă, carbamazepină, hidantoină, rifampicină, sulfinpirazonă, estrogeni şi contraceptive estro- progestative) şi cele hepatotoxice cresc riscul afectării hepatice al dozelor mari sau tratamentului prelungit cu paracetamol. De asemenea, riscul hepatotoxicităţii poate creşte la asocierea cu

  antifungice derivaţi de imidazol, carmustină şi înrudite, doxorubicină şi înrudite, izoniazidă şi înrudite, mercaptopurină, metotrexat, săruri de aur;

• tratamentul cronic cu barbiturice sau primidonă reduce efectul paracetamolului;

• dozele mari de paracetamol cresc efectul anticoagulantelor cumarinice probabil prin reducerea sintezei hepatice de profactori ai coagulării; în cazul administrării dozelor mari de paracetamol (peste 2 g pe zi) pe perioade lungi este necesară monitorizarea timpului de protrombină; nu este necesar în cazul tratamentului ocazional sau celui cronic cu doze mici.

• asocierea paracetamolului cu salicilaţi sau alte antiinflamatoare nesteroidiene pe termen lung şi la doze mari creşte riscul de nefropatie, necroză papilară renală, cancer renal şi de vezică urinară.

  Asocierea paracetamol-salicilaţi trebuie administrată pe termen scurt; diflunisalul creşte cu 50% concentraţia plasmatică a paracetamolului şi măreşte astfel riscul hepatotoxicităţii acestuia.

• ciclosporină: apare o creştere a potenţialului nefrotoxic al ciclosporinei prin inhibiţia de către paracetamol a sintezei de prostaglandine renale cu efect vasodilatator şi deci protector renal. Prin scăderea funcţiei renale poate să apară astfel o creştere a concentraţiei ciclosporinei, cu accentuarea nefrotoxicităţii sale. Asocierea trebuie evitată.

• agoniştii morfinici, antiacidele, cărbunele activat şi anticolinergicele scad viteza de absorbţie a paracetamolului, dar nu şi cantitatea totală absorbită;

• fenicoli: rezultatele clinice ale acestei interacţiuni sunt contradictorii. Poate să apară o formă reversibilă de deprimare medulară atunci când concentraţiile plasmatice ale cloramfenicolului depăşesc un anumit nivel. Este necesară supraveghere clinică şi hematologică.

• interferoni: paracetamolul poate reduce reacţiile adverse legate de administrarea interferonului.

  Maleat de feniramină

  Asocieri contraindicate:

• alcool etilic: creşte efectul sedativ al feniraminei; în timpul tratamentului cu feniramină trebuie evitat consumul de alcool etilic sau medicamente ce conţin alcool etilic;

• sultopridă: risc major de aritmii ventriculare, torsada vârfurilor;

• IMAO: administrarea concomitentă poate prelungi şi intensifica efectele secundare anticolinergice şi deprimante ale sistemului nervos central (SNC) ale feniraminei; asocierea este contraindicată.

  Asocieri care necesită prudenţă:

• deprimante ale SNC (antidepresive sedative, barbiturice, hipnotice, analgezice opioide, metadonă, neuroleptice, anxiolitice, alcool etilic): asocierea cu feniramină creşte riscul de deprimare centrală;

• atropina şi alte anticolinergice (antidepresive triciclice, antiparkinsoniene anticolinergice centrale, antispastice neurotrope, disopiramidă, neuroleptice fenotiazinice) potenţează efectele de tip parasimpatolitic (constipaţie, retenţie urinară) prin efect aditiv cu feniramina.

• fenitoină: s-au descris creşteri ale concentraţiei plasmatice ale fenitoinei la pacienţii trataţi cu clorfeniramină, probabil prin acţiunea acestuia de inhibare a metabolismului hepatic al fenitoinei. În plus, fenitoina stimulează metabolismul hepatic al substanţei asociate, cu scăderea nivelelor plasmatice ale acesteia.

Doze mari de acid ascorbic pot favoriza reabsorbţia tubulară (scăzând eliminarea renală) a medicamentelor slab acide (barbiturice, sulfamide, salicilaţi) şi pot creşte eliminarea unor baze slabe (chinidina).

Acidul ascorbic administrat concomitent cu deferoxamina creşte toxicitatea tisulară a fierului. Acidul ascorbic influenţează acţiunea celorlalte vitamine; vitamina A (retinol) şi vitamina C (acidul ascorbic) îşi stimulează reciproc biosinteza; acidul ascorbic şi vitamina E (tocoferol) se protejează reciproc faţă de acţiunea oxidanţilor, exercitându-şi astfel funcţiile lor biologice în condiţii favorabile; vitamina C influenţează favorabil şi acţiunea vitaminelor B.

Se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu absorbţie deficitară a vitaminei B12, deoarece acidul ascorbic inactivează vitamina B12 din alimente.

La pacienţii trataţi cu anticoagulante orale, acidul ascorbic reduce timpul de protrombină. Au fost raportate interacţiuni medicamentoase cu celuloza şi disulfiramul.

Acidul ascorbic administrat în doze mari (mai mult de 2 g/zi) poate modifica testele biologice pentru dozarea creatininei şi glucozei sanguine şi urinare. Acidul ascorbic interferă cu determinările transaminazelor şi lacticdehidrogenazelor serice. Concentraţiile plasmatice ale

bilirubinei pot fi reduse de acidul ascorbic, astfel că prezenţa unei afecţiuni hepatice poate fi mascată.

Deoarece acidul ascorbic este un agent reducător puternic, el interferează cu testele de laborator bazate pe reacţii de oxido-reducere:

Interacţiuni cu teste diagnostice

• determinarea glucozei în urină prin reactivul sulfat cupric (testul Benedict): concentraţia poate fi fals crescută;

• determinarea glucozei în urină prin metoda oxidării glucozei (Tes-Tape);

• lactat-dehidrogenaza şi transaminazele hepatice: concentraţiile lor serice pot fi scăzute dacă se administrează acid ascorbic în doze mai mari de 200 mg/zi;

• sângerări oculte: dozele mari pot determina rezultate fals-negative. Interacţiuni cu teste de laborator

• concentraţiile serice de bilirubină pot fi crescute;

• pH-ul urinar poate fi scăzut de dozele mari de acid ascorbic;

• acid uric şi oxalat urinar: concentraţiile pot fi crescute la pacienţi care au primit doze mari de acid ascorbic.

Dată fiind absenţa studiilor pe animale şi la om, riscul este necunoscut. În consecinţă, ca o măsură de precauţie, acest medicament nu trebuie administrat în timpul sarcinii sau alăptării.

Datorită apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu somnolenţă, sedare, confuzie, ameţeală, tulburări de acomodare etc.), medicamentul poate influenţa capacitatea de a conduce autovehicule şi de a folosi utilaje.

Tulburări hematologice şi limfatice: rar, anemie hemolitică (manifestată prin stare de oboseală şi slăbiciune neobişnuite), agranulocitoză (manifestată prin febră cu sau fără frisoane, ulceraţii sau pete de culoare albă la nivelul buzelor sau mucoasei bucale, ulceraţii la nivelul faringelui), neutropenie, leucopenie, pancitopenie, trombocitopenie (care apare rar şi se manifestă prin sângerări neobişnuite şi apariţia de hematoame);

Tulburări ale sistemului imunitar: erupţii cutanate, urticarie, eczemă, purpură, edeme, foarte rar edem Quincke, şoc anafilactic, prurit, febră;

Tulburări renale şi ale căilor urinare: colică renală, insuficienţă renală acută, piurie sterilă; paracetamolul poate induce o insuficienţă renală acută suficient de severă să evolueze până la stadiul de uremie, mai ales dacă se administrează doze mari, timp îndelungat, la pacienţi cu alterare preexistentă a funcţiei renale. De asemenea, deşi nu a fost stabilită o relaţie cauzală, un studiu retrospectiv a sugerat că utilizarea zilnică timp îndelungat a paracetamolului poate fi asociată cu

un risc crescut de insuficienţă renală cronică (nefropatie indusă de analgezice) la persoane fără o afectare preexistentă a funcţiei renale;

Tulburări metabolice şi de nutriţie: hipoglicemie,

Tulburări hepatobiliare: hepatită.

Tulburări hematologice şi limfatice: anemie hemolitică, neutropenie, trombocitopenie (manifestate prin ulceraţii la nivelul faringelui şi febră, sângerări şi echimoze neobişnuite, stare de oboseală şi slăbiciune neobişnuită);

Tulburări ale sistemului nervos: sedare şi somnolenţă, efecte atropinice (uscăciune a gurii, nasului şi gâtului, constipaţie, tulburări de acomodare, midriază, palpitaţii, tulburări de micţiune); hipotensiune ortostatică, tulburări de echilibru, vertij, scăderea memoriei şi capacităţii de concentrare, incoordonare motorie, tremor, confuzie, halucinaţii şi, foarte rar, agitaţie, nervozitate, insomnie;

Tulburări ale sistemului imunitar: eritem, eczemă, prurit, purpură, urticarie, edeme, foarte rar edem Quincke, şoc anafilactic;

Efecte anticolinergice: uscăciunea gurii, constipaţie, retenţie urinară, tulburări de acomodare vizuală, palpitaţii;

Tulburări vasculare: hipotensiune arterială ortostatică.

Dozele mari de acid ascorbic pot determina la unii pacienţi apariţia litiazei oxalice şi urice.

La doze mari (>1 g), pot să apară tulburări digestive (pirozis şi diaree) sau urinare (precipitarea calculilor de uraţi, cisteina şi/sau oxalaţi).

La pacienţii cu deficit de G-6-PD, dozele mari de acid ascorbic pot provoca hemoliză.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Datele din literatura de specialitate au arătat că supradozajul acut al paracetamolului provoacă pierderea apetitului alimentar, greaţă, vărsături, dureri abdominale, diaree, hepatomegalie, icter, somnolenţă, confuzie, aritmii, hipotensiune arterială, transpiraţii profuze, stare de rău, putând evolua până la insuficienţă hepato-renală acută. Totuşi, adesea nu apar simptome sau semne precoce specifice supradozajului. Manifestările clinice şi modificările testelor de laborator provocate de hepatotoxicitate nu apar de obicei decât după 48 – 72 ore. Astfel, evoluţia clinică a toxicităţii la paracetamol cuprinde 4 stadii:

stadiul 1 (în primele 12 – 24 ore de la ingestia supradozei): greaţă, vărsături, anorexie, transpiraţii profuze;

stadiul 2 (la 24 – 48 ore de la ingestie): starea clinică se ameliorează, dar încep să crească concentraţiile plasmatice ale transaminazelor hepatice (TGO, TGP), bilirubinei şi protrombinei;

stadiul 3 (la 72 – 96 ore de la ingestie): hepatotoxicitatea este maximă;

stadiul 4 (după 7 – 8 zile de la ingestie): pacientul revine la normal.

Doza minimă toxică de paracetamol este de 10 g (140 mg/kg), dar s-a raportat afectare hepatică chiar şi după administrarea unei doze unice de 5,85 g. Doza minimă letală este de 15 g (200 mg/kg). Dacă s-a ingerat o doză ≥ 150 mg/kg sau dacă doza ingerată nu poate fi determinată, se recomandă determinarea concentraţiei plasmatice a paracetamolului cât mai curând posibil, dar nu mai devreme de 4 ore de la ingerare. De asemenea, se recomandă efectuarea testelor hepatice repetat, la intervale de 24 ore.

Poate apărea encefalopatie hepatică (cu modificări ale funcţiilor cerebrale, confuzie, agitaţie sau stupoare), convulsii, deprimare respiratorie, comă, edem cerebral, tulburări de coagulare, sângerări gastro-intestinale, coagulare intravasculară diseminată, hipoglicemie, acidoză metabolică, aritmii cardiace, colaps cardio-vascular şi deces.

Concentraţii plasmatice mai mari decât 300 mcg/ml la 4 ore după ingestie sunt întotdeauna asociate cu afectare hepatică, aceasta fiind minimă dacă concentraţiile plasmatice la 4 ore sunt mai mici de 120 mcg/ml. De asemenea, se poate suspecta hepatotoxicitate dacă concentraţia plasmatică de paracetamol la 12 ore după ingestie este mai mare de 50 mcg/ml. În plus, dacă timpul de

înjumătăţire plasmatică este mai mare de 4 ore, este probabil să existe necroză hepatică, iar dacă este mai mare de 12 ore, este probabil să se instaleze coma hepatică.

Supradozajul cronic constând în administrarea zilnică de doze de 5 – 8 g de paracetamol timp de câteva săptămâni sau de doze de 3 – 4 g/zi timp de 1 an a determinat, de asemenea, afectare hepatică, precum şi necroză tubulară renală şi afectare miocardică acută. Necroza tubulară renală poate evolua până la insuficienţă renală şi este cel mai adesea asociată cu hepatotoxicitatea.

Supradozajul acut al feniraminei se manifestă prin agravarea efectelor anticolinergice, aritmii cardiace, deprimarea SNC cu sedare excesivă, fenomene paradoxale de stimulare a SNC (halucinaţii, convulsii) şi hipotensiune arterială.

Tratamentul trebuie instituit rapid, chiar dacă manifestările sunt minore:

• Pentru scăderea absorbţiei se evacuează conţinutului gastric prin provocarea de vărsături şi lavaj gastric cu soluţie izotonică de ser fiziologic. Pentru accelerarea eliminării se foloseşte la nevoie hemodializa sau hemoperfuzia. Acestea pot fi benefice dacă N-acetilcisteina nu poate fi administrată în primele 24 ore după ingestia unei supradoze masive; pentru a creşte eliminarea se poate administra un purgativ salin;

• Administrarea antidotului specific – N-acetilcisteina. În intoxicaţii grave se introduc intravenos 150 mg/kg (în 200 ml soluţie glucozată izotonă) în decurs de 15 minute, apoi 50 mg/kg (în 500 ml) în 4 ore şi ulterior 100 mg/kg (în 1000 ml) în următoarele 16 ore (deci un total de 300 mg/kgc în 20 de ore). Este recomandat ca N-acetilcisteina să fie administrată cât mai curând posibil după ingestia supradozei sau măcar în primele 24 de ore. În intoxicaţii uşoare se administrează metionină 2,5 g la intervale de 4 ore, până la o doză totală de 10 g;

• Monitorizarea pacientului, care include determinarea concentraţiilor plasmatice de paracetamol la cel puţin 4 ore după ingestie (din cauză că determinările efectuate mai devreme de acest interval nu sunt relevante pentru evaluare corectă a riscului de hepatotoxicitate). Concentraţii plasmatice iniţiale de peste 150 mcg/ml la 4 ore, 100 mcg/ml la 6 ore, 70 mcg/ml la 8 ore, 50 mcg/ml la 10 ore, 20 mcg/ml la 15 ore, 8 mcg/ml la 20 de ore sau 3,5 mcg/ml la 24 de ore după ingestie indică o posibilă hepatotoxicitate şi necesitatea de a efectua întreaga schemă terapeutică cu N-acetilcisteină. Dacă determinările iniţiale indică concentraţii plasmatice situate sub cele descrise anterior, atunci administrarea N-acetilcisteinei poate fi oprită. Cu toate acestea, unii clinicieni recomandă efectuarea mai multor determinări succesive pentru a afla concentraţia plasmatică maximă şi timpul de înjumătăţire plasmatică al paracetamolului înainte de a decide oprirea administrării N- acetilcisteinei;

• Efectuarea testelor funcţionale hepatice (ASAT, ALAT, bilirubină, timpul de protrombină) la intervale de 24 ore pentru cel puţin 96 ore postingestie în cazul în care concentraţiile plasmatice de paracetamol indică risc de hepatotoxicitate; dacă nu sunt determinate anomalii în 96 de ore, nu sunt necesare alte determinări. Este necesară monitorizarea funcţiilor renală şi cardiacă şi administrarea unei terapii adecvate;

• Tratament de susţinere a functiilor vitale, care constă în menţinerea echilibrului hidro-electrolitic, oxigenoterapie, corectarea hipoglicemiei şi administrarea de vitamină K (dacă timpul de protrombină depăşeşte 1,5xN) şi de plasmă proaspătă congelată sau concentrat de factori de coagulare (dacă timpul de protrombină depăşeşte 3xN); pentru tratarea delirului şi convulsiilor se administrează diazepam intravenos; hipokaliemia poate fi tratată la nevoie prin perfuzarea lentă a unei soluţii diluate de clorură de potasiu, cu măsurarea concentraţiilor plasmatice de potasiu.

La pacienţii la care ingestia voluntară de supradoză este cunoscută sau suspectată este necesar un consult psihiatric.

Grupa farmacoterapeutică: alte analgezice şi antipiretice; anilide. Codul ATC: N02BE51.

Fervex “pentru adulţi” conţine substanţe cu proprietăţi antihistaminice H1 şi analgezice - antipiretice, fiind indicat pentru ameliorarea congestiei nazale şi sinusale, precum şi a cefaleei, durerilor musculare şi disconfortului general provocate de răceală, gripă sau alergii.

Fervex “pentru adulţi” acţionează prin trei mecanisme:

-Prin paracetamol: acţiune analgezică-antipiretică ce ameliorează durerea şi febra (cefalee, dureri musculare).

-Prin maleat de feniramină: acţiunea antihistaminică ce reduce congestia nazală, lăcrimarea ochilor, asociate adesea cu acestea şi acţionează asupra fenomenelor spasmodice de tipul strănutului.

-Prin Vitamina C: completează nevoile de acid ascorbic ale organismului şi participă la unele reacţii de oxidare celulară.

Paracetamolul este un derivat de para-aminofenol, fiind principalul metabolit activ al fenacetinei şi acetanilidei, dar este mai puţin toxic la dozele recomandate uzual. Paracetamolul este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerilor uşoare până la moderate şi ca antipiretic. Sediul şi mecanismul acţiunii analgezice nu sunt pe deplin cunoscute. Acţiunea analgezică se bazează pe inhibarea sintezei prostaglandinelor la nivelul sistemului nervos central şi, în mai mică măsură, la nivel periferic. Acţiunea periferică poate, de asemenea, să se datoreze inhibării sintezei prostaglandinelor sau inhibării sintezei sau acţiunii altor substanţe care sensibilizează receptorii dureroşi la stimularea mecanică sau chimică. Paracetamolul reduce febra probabil prin acţiune directă la nivel central asupra centrilor hipotalamici ai termoreglării, producând vasodilataţie periferică cu creşterea fluxului sanguin către piele, transpiraţie şi pierdere de căldură. Acţiunea centrală implică probabil inhibarea sintezei prostaglandinelor în hipotalamus. Paracetamolul inhibă acţiunea pirogenilor endogeni asupra centrilor termoreglatori.

Maleatul de feniramină este un derivat de alkilamină, cu efecte sedative slabe, activitate anticolinergică moderată, dar proprietăţi antihistaminice marcate. Îşi exercită acţiunea antihistaminică prin antagonizarea competitivă a histaminei în ocuparea situsurilor receptorilor H1 de pe suprafaţa celulelor efectoare, dar nu se leagă de histamină pentru a o inactiva. Prin aceasta previne, dar nu inversează răspunsul mediat prin histamină. Feniramina nu blochează eliberarea histaminei, producţia de anticorpi sau interacţiunea antigen – anticorp. Feniramina antagonizează, în grade variate, majoritatea efectelor histaminei, inclusiv urticaria şi pruritul. Ea induce o ameliorare a congestiei nazale, rinoreei şi strănutului datorită efectelor anticolinergice de diminuare a secreţiilor mucoase.

Acidul ascorbic (vitamina C) face parte din grupa vitaminelor hidrosolubile. Funcţiile biologice ale acidului ascorbic sunt numeroase.

Deşi influenţează numeroase procese enzimatice, acidul ascorbic nu îndeplineşte în ţesuturi un rol enzimatic tipic, având funcţii de substrat, cofactor, transportor etc. Acidul ascorbic intervine în procesele metabolice în reacţii de oxido-reducere, în biogeneza substanţei celulare şi a colagenului, a carnitinei şi a catecolaminelor. Prin proprietăţile reducătoare şi capacitatea sa de a forma chelaţi, acidul ascorbic intervine în metabolismul mineral, având o deosebită importanţă în procesul absorbţiei, circulaţiei şi distribuţiei ionilor metalici la nivel tisular.

Acidul ascorbic are un rol important în metabolismul histaminei şi are rol de modulator în biosinteza prostaglandinelor. Acidul ascorbic este implicat în funcţiile imunologice şi antibacteriene ale leucocitelor, prin creşterea mobilităţii lor şi protejarea membranei leucocitare faţă de agenţii antioxidanţi. Acidul ascorbic intervine în metabolismul glucidelor, lipidelor şi proteinelor, favorizează depunerea calciului în oase şi vindecarea fracturilor, creşte rezistenţa capilarelor şi grăbeşte vindecarea plăgilor; creşte rezistenţa la infecţii a organismului.

Absorbţie

Absorbţia paracetamolului după administrare orală este rapidă şi aproape completă de la nivelul tractului gastro-intestinal, având o biodisponibilitate medie de 88%. Absorbţia poate fi redusă dacă se administrează după o masă cu conţinut ridicat de glucide şi favorizată de ingestia unei cantităţi mari de lichid.

Maleatul de feniramină se absoarbe bine după administrarea orală, iar legarea de proteinele plasmatice se realizează în proporţie de 72%.

Acidul ascorbic se absoarbe bine din tubul digestiv. Absorbţia este diminuată la cei cu hipoaciditate sau cu tranzit intestinal accelerat. La nivel intestinal, absorbţia de vitamina C se realizează împotriva gradientului de concentraţie, prin intermediul unui sistem de transport specific (transport activ). În cazul administrării unor doze mari de vitamina C, absorbţia intestinală se realizează prin transport pasiv (difuzie). Capacitatea maximă de absorbţie intestinală este de 1200 mg în 24 de ore, la o doză de 3 g/zi.

Distribuţie

Paracetamolul se distribuie rapid în mediile lichidiene. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în 0,5 – 2 ore, iar în caz de supradozaj absorbţia este completă în 4 ore. Dozele uzuale cu efect analgezic (doze de până la 650 mg) realizează concentraţii plasmatice de 5 – 20 mcg/ml. Nu se poate face o bună corelaţie între concentraţia plasmatică şi efectul analgezic. Efectul maxim se manifestă la 1 – 3 ore după administrarea orală, acţiunea paracetamolului durând 3 – 4 ore. Legarea de proteinele plasmatice este nesemnificativă la doze care produc concentraţii plasmatice sub 60 mcg/ml şi poate să atingă valori moderate, ce variază între 20 – 50% la doze mari sau toxice.

Concentraţia plasmatică fiziologică a acidului ascorbic este de 0,7-1 µg/100 ml. Nu se depozitează în organism, fiind necesar un aport exogen continuu. S-a demonstrat că vitamina C traversează bariera fetoplacentară;

Metabolizare

Paracetamolul este extensiv metabolizat (aproximativ 90 – 95% din doză) în principal în ficat prin conjugare cu acid glucuronic, acid sulfuric şi cisteină. O mică fracţiune (aproximativ 4%) este transformată prin intervenţia citocrom P-450-oxidazei până la un metabolit intermediar toxic care este în mod normal inactivat prin conjugare cu glutationul hepatic şi excretat în urină sub formă de conjugaţi de cisteină şi acid mercapturic. Când paracetamolul este administrat timp îndelungat sau pe perioadă scurtă în doze mari, depozitele de glutation sunt epuizate, putându-se instala necroza hepatică. Acest metabolit este hepatotoxic şi nefrotoxic. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de 1 – 4 ore. Timpul de înjumătăţire nu este modificat în caz de insuficienţă renală, dar poate fi prelungit în caz de supradozaj acut, în anumite afecţiuni hepatice (ex: la cirotici), la vârstnici şi la nou-născuţi (2,2 – 5 ore). Uneori, timpul de înjumătăţire poate fi scurtat la copii.

Metabolizarea feniraminei se realizează la nivel hepatic prin sistemul citocromului P-450. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 14 – 25 de ore. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă după 2 – 6 ore de la administrare, iar efectul maxim este la 6 ore de la administrare, durata acţiunii fiind de 4 – 8 ore.

Eliminare

Paracetamolul se elimină pe cale renală, mai ales sub formă de metaboliţi glucuronoconjugaţi (60

– 80%) şi sulfoconjugaţi inactivi (20 – 30%). Paracetamolul este excretat şi sub formă neschimbată în proporţie de 2 – 4%.

Prin hemodializă se elimină 120 ml/min sub formă nemetabolizată, dar şi metaboliţii sunt, de asemenea, epuraţi rapid. Prin hemoperfuzie se elimină 200 ml/min, iar prin dializă peritoneală mai puţin de 10 ml/min.

Eliminarea feniraminei se face pe cale renală sub formă de metaboliţi, într-un interval de 24 ore de la administrare.

Acidul ascorbic se elimină prin urină atât sub formă nemodificată cât şi sub formă de metaboliţi: acid L(-)-dehidroascorbic, acid 2,3-dioxo-L-gluconic şi acid oxalic, în proporţii variabile. Pentru un aport zilnic normal de vitamina C (60-100 mg), principalul metabolit ce se regăseşte în urina adultului sănătos este acidul oxalic (30-50) mg.

Nu există studii pe termen îndelungat la animale pentru a evalua potenţialul genotoxic şi carcinogen al medicamentului Fervex “pentru adulţi”.