Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 15 ani: doza uzuală este de un comprimat Fasconal, administrat oral, la nevoie; dacă este necesar, doza se poate repeta la intervale de 6 ore, fără a depăşi 4 comprimate Fasconal pe zi.

Nu se recomandă administrarea la intervale mai mici de 6 ore.

Fasconal nu trebuie utilizat la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 15 și 18 ani cu funcție respiratorie compromisă pentru tratamentul simptomatic al febrei din răceală (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți cu vârsta sub 15 ani

Fasconal este contraindicat copiilor și adolescenților cu vârsta sub 15 ani (vezi pct. 4.3).

Vârstnici

Aceleaşi doze ca pentru adulţi, cu toate acestea poate fi necesară o reducere a dozei, în funcţie de tolerabilitatea individuală.

Tulburări ale funcţiei hepatice sau renale

În caz de tulburări ale funcţiei hepatice sau renale, doza trebuie redusă sau intervalul dintre dozele individuale trebuie prelungit. În insuficienţă renală se recomandă administrarea unor doze mai mici decât cele recomandate la adulţi.

Durata tratamentului

Durata tratamentului trebuie limitată la 3 zile, iar dacă nu se obţine ameliorarea eficientă a durerii, pacienţii/persoanele care îi îngrijesc trebuie sfătuiţi să se adreseze unui medic.

Mod de administrare

Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu suficient lichid.

• Hipersensibilitate la acidul acetilsalicilic, la alţi salicilaţi, paracetamol, codeină, cafeină sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct.6.1;

• Antecedente de astm bronşic indus de administrarea salicilaţilor sau a substanţelor cu acţiune similară, în special antiinflamatoare nesteroidiene;

• Crize de astm bronşic şi insuficienţă respiratorie (datorită prezenţei codeinei).

• Diateză hemoragică şi alte afecţiuni cu risc hemoragic (hipoprotrombinemie, trombocitopenie, hemofilie);

• Ulcer gastric sau duodenal activ sau istoric de ulcer gastric;

• Administrare concomitentă cu metotrexat în doze ≥15 mg/săptămână;

• Insuficienţă cardiacă severă;

• Insuficienţă hepatocelulară severă;

• Insuficienţă renală severă;

• Hemoragie digestivă;

• Leziuni cerebrale şi hipertensiune intracraniană (datorită prezenţei codeinei);

• Diaree acută toxiinfecţioasă, subocluzie sau ocluzie intestinală, intervenţii chirurgicale recente la nivelul căilor biliare (datorită prezenţei codeinei creşte presiunea biliară);

• Ileus paralitic;

• Concomitent cu IMAO sau în interval de 14 zile de la oprirea tratamentului cu un IMAO (datorită prezenţei codeinei);

• Alcoolism acut (datorită prezenţei codeinei);

• Stări comatoase (datorită prezenţei codeinei);

• Deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază;

• Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 15 ani (vezi şi pct. 4.4);

• La toţi copiii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 0-18 ani) la care se efectuează tonsilectomie şi/sau adenoidectomie pentru tratamentul sindromului de apnee obstructivă în somn, din cauza unui risc crescut de apariţie a unor reacţii adverse grave şi care pun viaţa în pericol (vezi pct. 4.4);

• Sarcină;

• La femei care alăptează (vezi pct. 4.6);

• La pacienţi cunoscuţi ca metabolizatori ultra-rapizi CYP2D6.

Legate de acid acetilsalicilic

Folosirea acidului acetilsalicilic impune prudenţă în următoarele situaţii clinice:

• la pacienţi cu teren alergic; în caz de astm bronşic şi alte bronhopneumopatii obstructive cronice, alergie la polen, rinită alergică, polipi nazali, precum şi la cei cu hipersensibilitate la analgezice antiinflamatoare pot fi declanşate crize de astm bronşic şi alte reacţii alergice de tip anafilactic;

• în caz de antecedente de hemoragii digestive;

  • nu se recomandă administrarea în gută, deoarece dozele terapeutice mari scad eliminarea acidului uric;

  • înaintea unei intervenţii chirurgicale programate trebuie avut în vedere efectul antiagregant plachetar al acidului acetilsalicilic, care apare la doze mici şi care persistă mai multe zile;

  • afecţiuni cu risc hemoragic, meno-, metroragii;

  • dispozitive intrauterine;

  • afecţiuni renale preexistente;

  • stări de deshidratare.

Există o posibilă asociere între administrarea de acid acetilsalicilic la copii şi adolescenţi şi apariţia sindromului Reye. Sindromul Reye este o afecţiune foarte rară, care afectează ficatul şi creierul, cu potenţial fatal. Din acest motiv, acidul acetilsalicilic va fi recomandat cu prudenţă copiilor și adolescenților, şi numai în acele situaţii în care este considerată absolut necesară ex. boala Kawasaki.

Pacienţii cu hipertensiune care primesc tratament cu acid acetilsalicilic trebuie atent monitorizaţi.

Legate de paracetamol

Dozele trebuie reduse sau intervalele dintre doze trebuie prelungite în cazurile de mai jos:

• tulburări ale funcţiei hepatice (de exemplu boli hepatice cronice, consum de alcool etilic pe termen lung). La pacienţii cu sindrom Gilbert în anumite situaţii poate apărea scăderea metabolizării paracetamolului. În astfel de cazuri, doza trebuie redusă.

• tulburări ale funcţiei renale şi la pacienţii dializaţi.

Când este necesar tratamentul pe termen lung este necesară monitorizarea funcţiilor hepatice.

În cazul utilizării pe termen lung a dozelor mari de paracetamol, care nu respectă recomandările, au fost raportate cazuri de cefalee, care nu trebuie tratate prin mărirea dozei de medicament. În aceste cazuri, se impune întreruperea tratamentului.

Legate de codeină

Codeina este metabolizată de enzima hepatică CYP2D6 la morfină, metabolitul său activ. În cazul în care un pacient prezintă un deficit de această enzimă sau dacă ea lipsește complet, atunci nu va fi obţinut un efect terapeutic adecvat. Estimările indică faptul că până la 7% din populaţia caucaziană poate prezenta acest deficit. Cu toate acestea, în cazul în care pacientul este un metabolizator rapid sau ultra-rapid, există un risc crescut de a dezvolta reacţii adverse de toxicitate indusă de opioid chiar şi la dozele prescrise uzual. La aceşti pacienţi se transformă codeina în morfină rapid, având ca rezultat valori serice ale morfinei mai ridicate decât se preconizase.

Simptomele generale ale toxicității induse de opioid includ stare de confuzie, somnolenţă, respiraţie superficială, mioză, greaţă, vărsături, constipaţie şi lipsa poftei de mâncare. În cazurile severe, acestea pot include simptome de deprimare circulatorie şi respiratorie care pot pune în pericol viața şi care, în cazuri foarte rare, pot fi letale.

Valorile estimate ale prevalenţei metabolizatorilor ultra-rapizi în diferite populaţii sunt prezentate mai jos:

Codeina nu trebuie utilizată la copii și adolescenți a căror funcţie respiratorie ar putea fi compromisă, inclusiv în tulburări neuromusculare, afecţiuni cardiace sau respiratorii severe, infecţii de tract respirator

superior sau infecții pulmonare, traumatisme multiple sau proceduri chirurgicale extinse. Aceşti factori pot agrava simptomele de toxicitate indusă de morfină.

Codeina este indicată la pacienţi cu vârsta peste 12 ani pentru tratamentul durerilor acute moderate, care nu sunt considerate a fi ameliorate de alte analgezice, cum sunt paracetamolul sau ibuprofenul (în monoterapie).

Codeina nu trebuie utilizată la copii cu vârsta sub 12 ani, din cauza riscului de toxicitate la opioide, ca urmare a metabolizării variabile şi imprevizibile a codeinei la morfină.

Au existat raportări în publicaţii despre faptul că administrarea post-chirurgicală a codeinei la copii, după tonsilectomie şi/sau adenoidectomie efectuate pentru tratamentul sindromului de apnee obstructivă în somn, a provocat evenimente adverse rare, dar care au pus viaţa în pericol, inclusiv deces (vezi şi pct. 4.3). Toţi copiii au fost trataţi cu doze de codeină aflate în intervalul de doze adecvat; cu toate acestea, s-a evidenţiat că aceşti copii erau, fie metabolizatori ultra-rapizi, fie metabolizatori rapizi, în ceea ce priveşte capacitatea lor de a metaboliza codeina la morfină.

Codeina nu se administrează timp îndelungat deoarece există risc de dezvoltare a dependenţei.

La pacienţii cu colecistectomie, codeina poate determina un sindrom dureros abdominal acut, de tip biliar sau pancreatic, asociat de obicei cu modificări biologice, care indică spasmul sfincterului Oddi.

Codeina poate împiedica eliminarea secreţiilor traheo-bronşice la pacienţii cu tuse productivă. Se impune prudenţă la bolnavii cu limitarea funcţiei respiratorii, emfizem pulmonar, fibroză pulmonară, bronhopneumopatie cronică obstructivă, bronhoree, tuberculoză gravă, traumatisme toracice (codeina deprimă respiraţia şi interferă cu mecanismele compensatorii declanşate de deficitul ventilaţiei pulmonare). La astmatici poate agrava fenomenele obstructive (favorizează bronhospasmul).

Datorită conţinutului în codeină se impun precauţii în următoarele cazuri: persoane în vârstă sau debilitate fizic (risc de deprimare respiratorie), insuficienţă corticosuprarenaliană, miastenia gravis, abdomen acut (poate masca simptomatologia clinică), hipotiroidism (risc de deprimare respiratorie şi deprimare nervos centrală), hipertrofie de prostată sau stricturi uretrale (retenţie de urină), constipaţie cronică.

Utilizarea codeinei nu este recomandată la bolnavii cu colită ulceroasă (poate produce dilataţia toxică a colonului). Utilizarea trebuie evitată şi la pacienţii cu pancreatită. Hipovolemia, cordul pulmonar cronic, infarctul miocardic acut, starea de şoc favorizează accidentele hipotensive.

Riscul convulsiv poate fi crescut când codeina se administrează la pacienţi cu edem cerebral şi la epileptici. Stările confuzive pot fi agravate.

Deoarece codeina se metabolizează la nivel hepatic şi se excretă pe cale renală, se recomandă supravegherea atentă a pacienţilor cu insuficienţă hepatică şi renală; dozele se ajustează în funcţie de severitatea insuficienţei. La aproximativ 3,6 - 6,5% din populaţia caucaziană, se pot forma cantităţi mai mari de metaboliţi activi de codeină-morfină, chiar şi la doze terapeutice, datorită unei activităţi mai mari a sistemului enzimatic CYP2D6 (metabolizare ultra-rapidă). La un astfel de pacient a fost raportat un caz de intoxicaţie cu morfină la doze terapeutice de codeină. Acest fapt este important de reţinut, dacă pacientul are, de asemenea, funcţia renală redusă. Simptomele/semnele unui supradozaj cu morfină şi tratamentul în cazul în care acesta apare sunt descrise la pct. 4.9. A fost raportat, de asemenea, un caz letal de intoxicaţie cu morfină la un sugar expus la morfină prin alăptare, în acest caz mama fiind un metabolizator ultra-rapid căruia i s-au administrat doze terapeutice de codeină.

Legate de cafeină

Pacienţii trebuie avertizaţi să nu consume cantităţi excesive de cafea şi ceai împreună cu utilizarea comprimatelor, deoarece pot determina iritabilitate şi excitabilitate nervoasă.

Cafeina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu tulburări cardiovasculare (aritmii, hipertensiune arterială).

Legate de Fasconal

Deoarece medicamentul conţine codeină şi paracetamol, în timpul tratamentului nu se recomandă ingestia băuturilor alcoolice.

Pacienţii trebuie avertizaţi să nu utilizeze concomitent alte medicamente pe bază de paracetamol şi codeină.

Sportivi

Acest medicament conţine o substanţă activă (fosfat de codeină) care poate determina pozitivarea testelor antidoping.

Nu se va asocia cu alte medicamente care conţin acid acetilsalicilic, paracetamol sau codeină.

Următoarele interacţiuni trebuie luate în consideraţie atunci când se administrează Fasconal concomitent cu alte medicamente sau substanţe.

Efectele următoarelor medicamente sunt intensificate:

• anticoagulante cumarinice, heparine şi alte antiagregante plachetare, ticlopidină, streptokinază şi pentoxifilină – asocierea creşte riscul de sângerare;

• sulfamide antidiabetice – efectul lor poate fi potenţat de acidul acetilsalicilic;

• în cantităţi mari salicilaţii pot scădea necesarul de insulină;

• fenitoina şi valproatul de sodiu – efectul acestora poate fi potenţat de administrarea concomitentă de acid acetilsalicilic;

• antiinflamatoare nesteroidiene – co-administrarea creşte riscul de hemoragii digestive;

• metotrexat (asocierea este contraindicată absolut pentru doze ≥15 mg/săptămână şi se face cu prudenţă pentru doze < 15 mg/săptămână).

Acidul acetilsalicilic poate creşte riscul de hemoragie gastro-intestinală la administrarea simultană cu glucocorticoizi sau alcool etilic. Concentraţia plasmatică a salicilatului poate fi scăzută de co- administrarea corticoterapiei, iar toxicitatea acestuia poate creşte la întreruperea administrării de corticoizi.

De asemenea, pot să crească concentraţiile plasmatice ale digoxinei, triiodotironinei, barbituricelor, şi litiului.

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai anhidrazei carbonice (acetazolamidă) poate determina acidoză severă şi creşterea toxicităţii la nivelul sistemului nervos.

Efectele următoarelor medicamente sunt reduse:

• antagonişti aldosteronici şi diuretice de ansă;

• antihipertensive;

• uricozuricele (la doze mici, acidul acetilsalicilic reduce excreţia acidului uric, putând declanşa guta la pacienţii cu tendinţă de a avea o excreţie scăzută a acidului uric);

• interferon alfa.

Se recomandă un interval de 1 – 3 ore între administrarea acidului acetilsalicilic şi tetraciclinelor (administrarea concomitentă produce complecşi neresorbabili).

Se recomandă un interval de 1 – 4 ore între administrarea acidului acetilsalicilic şi colestiramină, deoarece aceasta scade absorbţia intestinală a acidului acetilsalicilic (a se vedea şi secţiunea cu interacţiuni legate de paracetamol).

De asemenea se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a acidului acetilsalicilic cu ciclosporină sau tacrolimus.

Anticoagulante orale: utilizat regulat, potenţează efectul anticoagulantelor orale (warfarină) sau a altor anticoagulante cumarinice şi creşte riscul hemoragic. Administrarea concomitentă ocazională nu are astfel de efecte.

Medicamente inductoare enzimatice, de exemplu anumite hipnotice şi medicamente antiepileptice (printre altele glutetimidă, fenobarbital, fenitoină, carbamazepină), cele hepatotoxice (rifampicină) şi băuturi alcoolice (consum cronic): creşte riscul hepatotoxicităţii.

Alte antiinflamatoare nesteroidiene: asocierea timp îndelungat a paracetamolului cu salicilaţi şi alte antiinflamatoare nesteroidiene creşte riscul nefrotoxic. Asocierea paracetamol-salicilaţi trebuie administrată pe termen scurt; diflunisalul creşte cu 50% concentraţia plasmatică a paracetamolului şi măreşte astfel riscul hepatotoxicităţii acestuia.

Tratamentul cronic cu barbiturice sau primidonă reduce efectul paracetamolului.

În cazul administrării concomitente de paracetamol cu lamotrigină, s-a raportat reducerea eficacităţii lamotriginei, datorită creşterii clearance-ului său hepatic.

Colestiramină: scade absorbţia intestinală a paracetamolului. Fasconal trebuie administrat cu cel puţin 1 oră înainte sau la 4 ore după ingestia colestiraminei (a se vedea şi secţiunea cu interacţiuni legate de acid acetilsalicilic).

În cazul administrării concomitente de medicamente care conduc la încetinirea evacuării gastrice, de exemplu propantelină, absorbţia poate fi încetinită şi debutul efectului paracetamolului poate fi întârziat.

Metoclopramid şi domperidonă: cresc absorbţia digestivă a paracetamolului.

Zidovudină: prin inhibarea competitivă a glucuronoconjugării hepatice, cresc concentraţiile plasmatice ale celor două medicamente.

Când se administrează concomitent cu cloramfenicol, poate apărea o încetinire evidentă a eliminării sale, asociată cu creşterea toxicităţii.

Contraceptivele orale pot creşte rata clearance-ului paracetamolului.

Pot să apară valori fals scăzute ale glicemiei determinate prin metoda oxidaze/peroxidaze sau o creştere falsă a valorilor serice ale acidului uric determinat prin testul fosfotungstic.

Creşteri ale timpului de protrombină şi ale valorilor serice ale bilirubinei, lactatdehidrogenazei şi transaminazelor serice evidenţiază afectarea toxică hepatică.

Asocieri contraindicate

Agonişti-antagonişti morfinici (nalbufină, buprenorfină, pentazocină): diminuarea efectului analgezic prin blocaj competitiv al receptorilor µ, cu riscul apariţiei unui sindrom de abstinenţă.

Asocieri nerecomandate

Alcool etilic: asocierea cu băuturile alcoolice sau cu medicamente ce conţin alcool etilic creşte riscul apariţiei fenomenelor de deprimare psihomotorie.

Naltrexona: risc de diminuare a efectului analgezic.

Asocieri de avut în vedere

Hipnoticele, sedativele, tranchilizantele, anestezicele generale, antihistaminicele sedative, alţi derivaţi morfinici acţionează aditiv cu codeina privind efectul sedativ şi deprimant respirator. Codeina nu se asociază cu IMAO (inhibitori de monoaminooxidază) din cauza riscului toxic mare.

Asocierea codeinei cu medicamente antihipertensive creşte riscul accidentelor hipotensive. Asocierea codeinei cu medicaţia expectorantă favorizează retenţia secreţiilor traheobronşice.

Băuturi care conţin cafeină: efect aditiv de stimulare a sistemului nervos central. Cafeaua în exces poate determina nervozitate, iritabilitate, insomnie şi uneori creşterea frecvenţei cardiace.

Cafeina este un antagonist al multor sedative, cum sunt barbituricele sau antihistaminicele. Cafeina agravează tahicardia determinată de către simpatomimetice, tiroxină etc. Pentru medicamentele cu o gamă largă de acţiuni (de exemplu benzodiazepinele), interacţiunile se pot manifesta sub diferite forme şi nu pot fi prevăzute. Contraceptivele orale, cimetidina şi disulfiramul întârzie metabolizarea cafeinei, iar barbituricele şi fumatul o accelerează. Cafeina diminuează potenţialul de producere a dependenţei al unor substanţe, precum efedrina. Administrarea concomitentă al unor inhibitori ai girazei poate prelungi perioada de eliminare a cafeinei şi a metabolitului său paraxantina.

Enoxacina determină creşteri importante ale concentraţiilor plasmatice ale cafeinei în organism, datorită diminuării metabolismului hepatic al cafeinei, putând duce la agitaţie şi halucinaţii.

De asemenea, ciprofloxacina, ofloxacina, norfloxacina şi eritromicina determină creşteri importante ale concentraţiilor plasmatice ale cafeinei în organism datorită diminuării metabolismului hepatic al cafeinei. Cafeina potenţează efectul antimigrenos al ergotaminei favorizându-i absorbţia intestinală.

Antiaritmicele (mexiletina) reduc clearance-ul cafeinei cu aproximativ 50%. Betablocantele şi cafeina îşi reduc reciproc eficacitatea terapeutică. Cafeina creşte excreţia urinară a litiului.

Fertilitatea

În studiile la animale, dozele mari de paracetamol au dus la atrofie testiculară şi inhibarea spermatogenezei. Prin urmare, trebuie analizată oportunitatea tratamentului cu Fasconal la bărbaţii care urmează tratament pentru fertilitate scăzută.

Sarcina

Administrarea acidului acetilsalicilic în doze terapeutice uzuale nu a fost asociată cu o incidenţă crescută a malformaţiilor congenitale.

Administrarea salicilaţilor în ultimul trimestru de sarcină a fost asociată cu toxicitate cardio-pulmonară şi renală la făt, închiderea precoce a canalului arterial, întârzierea şi prelungirea travaliului (pentru dozele mari de acid acetilsalicilic) şi creşterea frecvenţei accidentelor hemoragice (inclusiv pentru dozele mici).

Administrarea acidului acetilsalicilic în doze mari (> 300 mg pe zi) cu puţin timp înaintea naşterii poate provoca hemoragii intracraniene, în special la prematuri.

Studiile preclinice au demonstrat efectul teratogen al codeinei. Prin urmare, Fasconal este contraindicat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Salicilaţii şi metaboliţii lor se excretă în cantităţi mici în laptele matern.

Paracetamolul traversează placenta şi se excretă în laptele matern în proporţie de 1–2% din doza administrată.

Cafeina se excretă în laptele matern. Au fost raportate cazuri de iritabilitate şi tulburări de somn la sugari.Codeina este contraindicată la femei în perioada alăptării (vezi pct. 4.3).

La doze terapeutice normale, codeina şi metabolitul său activ pot fi prezenţi în laptele matern în doze foarte mici şi este puţin probabil să afecteze în mod negativ copilul alăptat. Cu toate acestea, în cazul în care pacienta este o metabolizatoare ultra-rapidă a CYP2D6, în laptele matern pot fi prezente niveluri mai

ridicate ale metabolitului activ, morfina, şi, în cazuri foarte rare, la copilul alăptat pot apărea simptome de toxicitate indusă de opioid, care poate fi letală.

La copii s-au descris cazuri de hipotonie, apnee sau depresie respiratorie după administrarea unor doze foarte mari de codeină la mame.

Prin urmare, Fasconal este contraindicat la femei în perioada alăptării (vezi pct. 4.3).

Medicamentul are influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Prin urmare, Fasconal este contraindicat la persoanele care conduc vehicule sau folosesc utilaje.

Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de severitate şi frecvenţă, astfel: Foarte frecvente: ≥ 1/10

Frecvente: ≥1/100 şi <1/10

Mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100 Rare: ≥1/10000 şi <1/1000

Foarte rare: <1/10000, inclusiv cazurile izolate.

Cu frecvenţă necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile.

Tulburări hematologice şi limfatice

Cu frecvenţă necunoscută: purpură, echimoze (acid acetilsalicilic). Discrazii sanguine: trombocitopenie şi agranulocitoză (paracetamol).

Tulburări ale sistemului imunitar

Cu frecvenţă necunoscută:

• reacţii alergice – erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem, crize de astm, bronhospasm şi rareori anafilaxie (acid acetilsalicilic).

• Manifestări de tip erupţii cutanate tranzitorii, eritem sau urticarie, care necesită întreruperea tratamentului pot fi determinate şi de paracetamol.

• Pentru codeină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, care pot fi manifestate prin:

  • reacţii alergice nespecifice şi anafilaxie.

  • hiperreactivitate a tractului respirator, de exemplu astm bronşic, agravarea astmului bronşic, bronhospasm, dispnee.

  • variate reacţii cutanate, de exemplu: prurit, urticarie, edem angioneurotic şi rar, dermatită exfoliativă şi buloasă (incluzând necroliză epidermică toxică şi eritem polimorf).

  • Tulburări psihice

Cu frecvenţă necunoscută: euforie/disforie (la doze mari); halucinaţii, coşmaruri (codeină); insomnie (cafeină), iritabilitate, nelinişte, (cafeină şi codeină).

Tulburări ale sistemului nervos

Rar: administrarea în doze mari provoacă cefalee, somnolenţă sau excitaţie, confuzie (acid acetilsalicilic). Somnolenţa poate fi determinată şi de codeină, respectiv paracetamol.

Cu frecvenţă necunoscută: ameţeli (codeină, paracetamol).

Pentru doze mari de codeină, administrate timp îndelungat, există riscul dezvoltării dependenţei, cu sindrom de întrerupere, manifestat prin: tremurături, transpiraţii, tahicardie, tahipnee, hipertensiune arterială şi greaţă sau stare generală de rău la întreruperea bruscă a medicamentului.

Tulburări oculare

Cu frecvenţă necunoscută: tulburări vizuale/mioză (codeină).

Tulburări acustice şi vestibulare

Rare: tinitus (acid acetilsalicilic).

Tulburări cardiace

Cu frecvenţă necunoscută: palpitaţii (cafeină), bradicardie, tahicardie (codeină).

Tulburări vasculare

Cu frecvenţă necunoscută: hipotensiune arterială, sincopă, scăderea tensiunii arteriale, în special la ridicarea în picioare (codeină). Hematoame, risc crescut de hemoragii intra- şi post-operatorii, hemoragii intracerebrale – uneori fatale (acid acetilsalicilic).

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Cu frecvenţă necunoscută: epistaxis, hemoptizie, declanşarea crizelor de astm bronşic la pacienţi cu alergie la acid acetilsalicilic, bronhospasm.

Deprimare respiratorie, edem pulmonar (codeină).

Tulburări gastro-intestinale

Cu frecvenţă necunoscută: greaţă (acid acetilsalicilic, paracetamol şi codeină), diaree, vărsături, gingivoragii, sângerări gastro-intestinale şi ulceraţii gastro-intestinale – cu anemie secundară (acid acetilsalicilic, în cazul administrării timp îndelungat), disconfort epigastric (cafeină), constipaţie (codeină, paracetamol), xerostomie (codeină).

Tulburări hepatobiliare

Rar: hepatotoxicitate (paracetamol).

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Cu frecvenţă necunoscută: hematurie (acid acetilsalicilic). Tratamentul prelungit cu doze mari poate determina afectare renală – litiază renală cu uraţi (acid acetilsalicilic), nefrită interstiţială şi necroză papilară (paracetamol).

Durere şi dificultate la micţiune, creşterea tonusului musculaturii netede a vezicii urinare (codeină).

Investigaţii diagnostice

Rar: creşterea valorilor serice ale transaminazelor şi fosfatazei alcaline (acid acetilsalicilic). Au fost raportate, în mod excepţional, cazuri de trombocitopenie (paracetamol).

Alte reacţii adverse: hipotermie, modificări ale libidoului, convulsii, dezvoltarea toleranţei, rigiditate musculară (codeină).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Acid acetilsalicilic

Riscul de supradozaj este minim pentru preparatele care conţin doze mici de acid acetilsalicilic.

Există o diferenţă între supradozajul cronic cu tulburări predominant la nivelul sistemului nervos central ("salicilism") şi intoxicaţia acută, având ca principală caracteristică dezechilibrul acido-bazic.

Simptome şi semne: cele mai frecvente sunt vărsăturile, deshidratarea, tinitus, vertij, surzire, transpiraţie, extremităţi calde pulsatile, frecvenţă respiratorie crescută şi hiperventilaţie. Tulburarea echilibrului acido- bazic poate fi prezentă în cele mai multe cazuri. Alcaloza respiratorie şi acidoza metabolică asociate cu un nivel normal sau crescut al pH-ului arterial (concentraţie normală sau scăzută de ioni de hidrogen) la adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 4 ani. La copii cu vârsta de 4 ani sau mai mică, este dominantă acidoza metabolică cu pH scăzut (creşterea concentraţiei ionilor de hidrogen). Aceasta poate creşte transferul de salicilaţi prin bariera hemato-encefalică.

Mai puţin frecvent pot să apară hematemeză, hiperpirexie, hipoglicemie, hipokaliemie, trombocitopenie, creşterea INR/TPT, coagulare intravasculară, insuficienţă renală şi edem pulmonar non-cardiogenic. Tulburările la nivelul sistemului nervos central precum: confuzie, dezorientare, comă şi convulsii, sunt mai puţin frecvente la adulţi decât la copii.

Paracetamol

Manifestările intoxicaţiei după utilizarea de doze excesiv de mari de paracetamol (10 g sau mai mari) apar cu o latenţă de 24 până la 48 de ore. Poate apărea o tulburare a funcţiei hepatice ca urmare a necrozei hepatice până la comă hepatică cu posibil deces. La persoanele cu factori de risc toxicitatea hepatică poate apărea de la doze mai mici – 5 g paracetamol.

Aceşti factori de risc sunt:

• tratamentul pe termen lung cu carbamazepină, fenobarbitonă, fenitoină, pirimidonă, rifampicină, sunătoare sau alte medicamente care induc sinteza de enzime hepatice;

• consum cronic de alcool;

• depleţie de glutation (tulburări de alimentaţie, fibroză chistică, infecţie HIV, înfometare şi caşexie. Independent de aceste tulburări, a fost descrisă, de asemenea, afectarea rinichilor datorită necrozei tubulare.

În stadiul 1 (ziua 1) de intoxicaţie cu paracetamol au fost raportate simptome, cum sunt greaţă, vărsături, hipersudoraţie, somnolenţă şi o senzaţie generală de rău; în stadiul 2 (ziua 2) starea subiectivă se ameliorează, cu toate acestea s-au raportat uşoară durere abdominală, hepatomegalie, creşterea valorilor serice ale transaminazelor şi bilirubinemie, scurtarea timpului de tromboplastină (scăderea timpului Quick), scăderea eliminării de urină; în stadiul 3 (începând din ziua 3) au fost înregistrate valori serice mari ale transaminazelor, icter, tulburări de coagulare, hipoglicemie şi evoluţie spre comă hepatică.

Odată cu leziunile toxice hepatice paracetamolul poate produce necroză tubulară renală sau chiar insuficienţă renală (oligo-anurie cu hematurie sau urină tulbure).

În prima oră de la luarea supradozei trebuie avut în vedere tratamentul cu cărbune activat. Concentraţia plasmatică de paracetamol trebuie măsurată la 4 ore sau mai mult de la ingestia supradozei, deoarece valorile măsurate mai devreme sunt irelevante şi aceasta nu trebuie să întârzie instituirea măsurilor terapeutice. În nici un caz acestea nu vor întârzia mai mult de 8 ore deoarece eficienţa antidotului scade major după acest interval. Dacă este necesar, pacientului i se va administra intravenos N-acetilcisteină, conform schemelor de dozare recomandate. La pacienţii care nu prezintă vărsături, se poate administra oral metionină – acceptabilă în practica ambulatorie, atunci când nu există posibilitatea transportului la un spital. Dializa poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale paracetamolului.

Codeină

Depresia sistemului nervos central ca şi depresia respiratorie sunt cele mai importante modificări în cazul supradozării codeinei. Intoxicaţia acută cu codeină se manifestă prin deprimarea centrilor respiratori (cianoză, bradipnee, apnee), apatie, somnolenţă, chiar comă, mioză, convulsii, fenomene histaminice (edem facial, prurit, erupţii urticariene, hipotensiune arterială), vărsături, retenţie de urină, edem pulmonar (rar). Extrem de rar pot să apară tahicardie sau hipotensiune. Efectele supradozării codeinei sunt potenţate de ingestia concomitentă de alcool sau medicamente psihotrope.

Pacientul trebuie monitorizat în continuare pentru a nu prezenta recurenţe. Este posibil să fie necesară repetarea administrării de naloxonă. O perfuzie care conţine 60% din doza iniţială de naloxonă/oră poate fi instituită ulterior. O soluţie perfuzabilă cu 200 micrograme/ml se poate administra cu un infuzomat până la obţinerea răspunsului clinic, în paralel cu monitorizarea clinică permanentă a pacientului.

În cazurile grave este obligatorie degajarea căilor respiratorii, asigurarea unui sistem de ventilaţie artificială şi unei surse de oxigen.

În cazul în care pacientul se prezintă în prima oră de la ingestia a 350 mg codeină în cazul adulţilor sau 5mg/kgc pentru copii, poate fi folosit cărbunele activat (50 mg pentru adulţi şi 10-15 mg pentru copii), pentru prevenirea depresiei respiratorii.

Pacientul trebuie monitorizat cel puţin 4 ore după ingestie. Medicaţia simptomatică va fi administrată în funcţie de evoluţia clinică.

Cafeină

Manifestări clinice

Intoxicaţia cu cafeină se poate manifesta la nivelul mai multor aparate şi sisteme:

Tulburări nervoase: agitaţie, nervozitate, anxietate, stare de excitaţie, contracţii musculare şi confuzie; Tuburări cardiace: tahicardie şi aritmii cardiace;

Tulburări digestive: durere abdominală sau de stomac; Alte tulburări: diureză, flush facial.

Simptomatologia intoxicaţiei cu cafeină poate fi mascată de starea de depresie a conştienţei asociată cu supradozarea de codeină, în cazul medicamentelor care conţin această combinaţie.

Tratamentul este în cea mai mare parte a cazurilor simptomatic şi suportiv în cazul dozelor mici existente în acest medicament.

Tulburările nervoase pot fi tratate prin administrarea de diazepam, fenobarbital sau fenitoină. Tulburările cardiace necesită monitorizare ECG. Efectele diurezei pot fi contracarate prin administrarea de fluide care să menţină echilibrul hidroelectrolitic. Tulburările digestive pot beneficia de tratament cu antiacide.

Atunci când este suspectată o intoxicaţie severă tratamentul constă în inducerea emezei prin administrare de sirop de Ipecacuanha sau spălături gastrice dacă se intervine în primele 4 ore de la ingestia unor doze de cafeină mai mari de 15 mg/kgc. Totuşi, acest tratament realizează o reducere a absorbţiei de cafeină, şi trebuie avute în vedere şi efectele sedative ale codeinei, în cazul medicamentelor care conţin această combinaţie.

Administrarea cărbunelui activat poate fi utilă în primele 4 ore de la ingestie numai dacă pot fi luate măsuri de precauţie pentru evitarea aspiraţiei.

Pentru creşterea ratei de eliminare hemoperfuzia este mai eficientă decât dializa.

Grupa farmacoterapeutică: alte analgezice şi antipiretice, acid salicilic şi derivaţi, combinaţii exclusiv psiholeptice, codul ATC: N02BA51.

Fasconal este o combinaţie cu efect analgezic util în dureri de intensitate moderată până la severă, cu patru substanţe active: acid acetilsalicilic–analgezic, antipiretic, paracetamol – analgezic, antipiretic, cafeină – stimulant psihomotor central slab cu proprietăţi antimigrenoase şi codeină (sub formă de fosfat) – analgezic central, de intensitate moderată. Această asociere are o acţiune analgezică de intensitate şi durată superioară celei corespunzătoare fiecărei componente în parte la aceleaşi doze.

Acidul acetilsalicilic are efecte analgezice, antipiretice şi antiinflamatorii determinate, în principal, de inhibarea sintezei de prostaglandine, prin inhibarea ciclooxigenazei. În doze de 300-500 mg are efect analgezic şi antipiretic moderat, iar în doze mai mari de 3 g pe zi are efect antiinflamator. De asemenea, împiedică agregarea plachetară şi prelungeşte timpul de sângerare. Inhibarea funcţiilor plachetare se datorează inactivării ireversibile a ciclooxigenazei, cu blocarea consecutivă a sintezei tromboxanului A2. Acidul acetilsalicilic inhibă contracţiile uterine. De asemenea, micşorează motilitatea intestinală şi diminuează mişcarea apei şi electroliţilor către lumenul intestinal. Acest efect se explică prin scăderea cantităţii de prostaglandine E şi F.

Paracetamolul este un medicament cu efecte analgezice şi antipiretice. Modul de acţiune nu este complet elucidat. S-a demonstrat faptul că paracetamolul duce la o deprimare mult mai marcată a sintezei centrale de prostaglandine faţă de cea periferică. Alt efect constă în scăderea efectelor pirogenilor endogeni asupra centrului termoreglării de la nivelul hipotalamusului, în sensul corelării cu efectul antipiretic.

Cafeina este un alcaloid cu structură metilxantinică. Are proprietăţi stimulante psihomotorii moderate, stimulante respiratorii, inotrop pozitive, produce vasoconstricţie în teritoriul cerebral, stimulează secreţia gastrică, are efect diuretic slab şi relaxează musculatura netedă bronşică. Mecanismul de acţiune al cafeinei nu este bine cunoscut. Se presupune că inhibă fosfodiesteraza şi antagonizează acţiunile adenozinei.

Codeina este un analgezic slab, cu acţiune centrală. Codeina îşi exercită efectul prin intermediul receptorilor opioizi µ, cu toate că are afinitate scăzută pentru aceşti receptori, iar efectul analgezic este determinat de conversia la morfină. Codeina, în special în asociere cu alte analgezice, cum este paracetamolul, s-a arătat că este eficace în durerea nociceptivă acută. Potenţialul de dependenţă este mic.

Acidul acetilsalicilic se absoarbe relativ bine din tubul digestiv şi este în mică parte hidrolizat în mucoasa intestinală şi la primul pasaj hepatic. În plasmă, este hidrolizat până la metabolitul activ–acidul salicilic, care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 2-4 ore, fiind dependent de doză. Excreţia este predominant renală, depinzând de pH-ul urinar.

La om, absorbţia paracetamolului după administrare pe cale orală este rapidă (atingerea concentraţiei plasmatice maxime după 0,5 – 1,5 ore) şi completă. Biodisponibilitatea sa absolută este cuprinsă între 65 şi 89%. Aceasta indică un efect de prim pasaj de 20-40%. Utilizarea în condiţii de repaus alimentar este asociată cu creşterea absorbţiei; cu toate acestea, nu are niciun efect asupra biodisponibilităţii sale. În cazul aportului de alimente, absorbţia de paracetamol este mai mică, iar concentraţiile plasmatice sunt reduse marcat. Legarea de proteinele plasmatice este scăzută; poate creşte însă în cazul supradozajului – în mod excepţional până la peste 50%. Metabolizarea are loc în mare parte la nivel hepatic, în primul rând prin conjugare directă cu acidul glucuronic şi sulfuric (55%, respectiv 35%). Se produce o cantitate mică de p-aminofenol şi N-hidroxi-derivat, care este convertită în chinon-imine fără toxicitate tisulară. Acestea sunt legate de glutation într-un mod dependent de doză.

Metaboliţii sunt excretaţi pe cale renală. Mai puţin de 5% din doză este excretată sub formă nemetabolizată. Clearance-ul total este de aproximativ 350 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 1,5 – 2,5 ore. Eliminarea completă se înregistrează în decurs de 24 de ore. Efectul maxim şi durata medie a efectului (4-6 ore) se corelează în mare cu concentraţia sa plasmatică. Paracetamolul străbate placenta şi se excretă în laptele uman. În cazul administrării unice a unei doze de 650 mg, concentraţia medie măsurată în lapte a fost de 11 µg/ml. La persoanele cu vârsta peste 65 de ani, s-a înregistrat o scădere semnificativă a clearance-ului plasmatic al creatininei.

Cafeina este rapid şi complet absorbită din intestin. Se distribuie în tot organismul şi realizează concentraţii mari în creier. Concentraţia plasmatică maximă este, în general, atinsă între câteva minute până la o oră de la ingerare. Este epurată aproape în întregime prin metabolizare hepatică. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la 50-75 minute după administrare orală. Timpul de înjumătăţire plasmatică la adult este de aproximativ 4 ore. Principalii produşi de metabolism – acidul 1-metiluric şi 1- metilxantina se elimină urinar. Excreţia de acid uric nu este crescută.

Absorbţia codeinei administrate pe cale orală este rapidă. Biodisponibilitatea sa după administrare pe cale orală (comparativ cu o doză administrată IM) este de aproximativ 54% datorită efectului marcat de prim pasaj hepatic. Concentraţiile plasmatice maxime se ating după aproximativ 1 oră. Legarea de proteinele plasmatice este de 25-30%.

Codeina trece în circulaţia sanguină fetală. După utilizarea de doze mari se obţine o concentraţie semnificativă farmacologic în lapte la om. Metabolizarea are loc la nivel hepatic (cu variabilitate marcată inter-individuală).

Metaboliţii principali sunt morfina, narcodeina şi, de asemenea, conjugaţii de morfină şi codeină (conjugaţii sunt metaboliţi finali). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 3-5 ore; în caz de insuficienţă renală, se prelungeşte la 9-18 ore şi eliminarea este, de asemenea, mai lentă şi la persoanele vârstnice. Eliminarea are loc, în principal, pe cale renală; aproximativ 10% din codeină este eliminată sub formă nemodificată.

Pacienţi cu sistemul enzimatic CYP2D6 lent metabolizant sau ultra-rapid metabolizant.

Codeina este metabolizată, în principal, prin glucuronoconjugare, dar printr-o cale secundară de metabolizare codeina este O-demetilată în morfină. Acest pas de metabolizare este catalizat de enzima CYP2D6. Datorită varietăţii lor genetice, la aproximativ 7% din populaţia caucaziană lipseşte un sistem enzimatic CYP2D6 funcţional şi sunt numiţi metabolizatori lenţi. Aceşti indivizi pot prezenta un efect mai slab datorită lipsei de formare a morfinei. Aproximativ 3,6 - 6,5% din populaţia caucaziană sunt metabolizatori ultra-rapizi. Metabolizatorii ultra-rapizi au una sau mai multe copii ale codului genetic al CYP2D6 şi, prin urmare, au o activitate crescută a CYP2D6. Aceşti indivizi vor avea concentraţii plasmatice crescute de morfină şi, astfel, vor avea un risc crescut de reacţii adverse determinate de morfină (vezi şi pct. 4.4 şi 4.6). Acest fapt este chiar mai important să fie luat în considerare dacă pacientul are, de asemenea, o funcţie renală deteriorată, care poate duce la o concentraţie crescută a metabolitului activ, morfină-6-glucuronidată. Varietatea genetică a CYP2D6 poate fi determinată prin stabilirea genotipului.

Vezi pct. 4.6.