-Adulti: 1-2 comprimate PARASINUS de 3 ori pe zi (nu se vor administra mai mult de 6 comprimate/zi si mai mult de 2 comprimate/priza).

-Copii intre 12 - 15 ani: 2 - 3 comprimate PARASINUS/zi (nu se vor administra mai mult de 3 comprimate/zi ~imai mult de 1 comprimat/priza).

In caz de insuficienta renala cu clearance-ul creatininei < 10 ml/min, intervalul intre 2 doze trebuie sa fie de cel putin 8 ore.

Comprimatele se vor administra cu o jumatate de ora inainte de mese; se recomanda ingestia comprimatelor cu o cantitate suficienta de lichid.

Hipersensibilitate la paracetamol, fenacetina sau alte antiinflamatoare (risc crescut de reactii alergice); hipersensibilitate la clorfeniramina sau alte antihistaminice; hipersensibilitate la pseudoefedrina sau alte amine simpatomimetice; hipersensibilitate la oricare dintre excipientii produsului.

Deficit de glueozo-6-fosfat-dehidrogenaza.

Insuficienta renala severa (riscul de reactii adverse renale poate fi crescut in cazul administrarii prelungite de doze mari).

Tulburari uretro-prostatice cu risc de retentie urinara.

Glaucom cu unghi inchis sau predispozitie la glaucom cu unghi inchis; glaucom cu unghi deschis. Hipertensiune arteriala severa.

Insuficienta hepatocelulara Insuficienta coronariana severa.

Tratament concomitent cu inhibitori de monoaminooxidaza (IMAO) non-selective Copii sub 12 ani.

Se reeomanda sa nu se depseasca dozele recomandate.

Daca apar reactii de hipersensibilitate, tratamentul va fi intrerupt imediat. Tratamentul va fi intrerupt daca apar palpitatii, tahicardie, greata Paracetamol

Se impun precautii in caz de alcoolism si afectiuni hepatice, incluzand hepatita virala (creste riscul hepatotoxicitatii) si in caz de insuficienta renala grava (numai in tratamentul de lunga durata cu doze mari, in tratamentul ocazional fiind acceptabil). Este necesara monitorizarea functiilor hepatice in cazul tratamentului de lunga durata si cu doze mari la pacientii cu leziuni hepatice preexistente.

Asocierea cu antiinflamatoarele nesteroidiene se va face la doze adaptate si se va evita administrarea pe termen lung.

Clorfeniramina

In caz de insuficienta renala grava se impune prudenta, datorita riscului de acumulare.

Clorfeniramina se va administra cu precautie la pacientii cu afectiuni cardiovasculare (mai ales la hipertensivi), presiune intraoculara crescuta, astm bronsic, ulcer gastro-duodenal, obstructie pilorica si epilepsie.

Este neeesara prudenta la copii si la varstnici.

Datorita prezentei clorfeniraminei, nu se recomanda administrarea concomitenta de PARASINUS eu alcool etilic sau medicamente care contin alcool etilic

Pseudoefedrina

Similar celorlalte .simpatomometice se impune prudenta la pacienti cu hipertiroidie, boli cardiovasculare (hipertensiune arteriala, cardiopatie ischemica etc.), diabet zaharat si psihoze. Este necesara supravegerea atenta a pacientilor cu tulburari de mictiune, indeosebi varstnici cu adenom de prostata, datorita actiunii alfa-simpatomimeticelor asupra sfincterului vezical intern.

Sportivii trebuie atentionati ca produsul contine pseudoefedrina care poate da rezultate pozitive la testele practicate la controlul antidoping.

Nu se recomanda asocierea cu simpatomimetice.

Administrarea indelungata poate scadea sau inhiba secretia salivara, prin aceasta contribuind la dezvoltarea cariilor, bolilor periodontale, candidozei orale.

Varstnici

Se recomanda prudenta la varstnici deoarece:

• au un risc crescut de aparitie a hipotensiunii ortostatice, vertijului sau sedarii;

• pot prezenta constipatie eronica (risc de ileus paralitic)

• exista o probabilitate crescuta de hipertrofie de prostata corelata cu varsta, ceea ce necesita ajustarea dozelor.

-alcoolul (consum cronic), medicamentele inductoare enzimatice (barbiturice, primidona, carbamazepina, hidantoina, rifampicina, sulfinpirazona, estrogeni si contraceptive estroprogestative) si cele hepatotoxice cresc riscul afectarii hepatice al dozelor mari sau tratamentului prelungit cu paracetamol. De asemenea, riscul hepatotoxicitatii poate creste la asocierea cu antifungice derivati de imidazol, carmustina si inrudite, doxorubicina si inrudite, izoniazida si inrudite, mercaptopurina, metotrexat, saruri de aur;

-tratamentul cronic cu barbiturice sau primidona reduce efectul paracetamolului

-dozele mari de paracetamol cresc efectul anticoagulantelor cumarinice probabil prin reducerea sintezei hepatice de profactori ai coagularii; in cazul administrarii dozelor mari de paracetamol (peste 2 g pe zi) pe perioade lungi este necesara monitorizarea timpului de protrombina; nu este necesar in cazul tratamentului ocazional sau celui cronic cu doze mici.

-asocierea paracetamolului cu salicilati sau alte antiinflamatoare nesteroidiene pe termen lung si la doze mari creste riscul de nefropatie, necroza papilara renala, cancer renal si vezica urinara. Asocierea

paracetamol-salicilati trebuie administrata pe termen scurt; diflunisalul creste cu 50% concentratia plasmatica a paracetamolului si mareste astfel riscul hepatotoxicitatii acestuia.

• ciclosporina: apare o crestere a potentialului nefrotoxic al cic1osporinei prin inhibitia de catre paracetamol a sintezei de prostaglandine renale cu efect vasodilatator si deci protector renal.

  Prin scaderea functiei renale poate apare astfel o crestere a concentratiei cic1osporinei, cu accentuarea nefrotoxicitatii sale. Asocierea trebuie evitata.

• agonistii morfinici, antiacidele, carbunele activat si anticolinergicele scad viteza de absorbtie a paracetamolului, dar nu si cantitatea totala absorbita;

• cisaprida: cisaprida, prin efectul ei de stimulare a evacuarii gastrice, in doze mari va creste rata de absorbtie a paracetamolului, cu accelerarea instalarii efectului acestuia;

• fenicoli: rezultatele clinice ale acestei interactiuni sunt contradictorii. Poate sa apara o forma reversibila de deprimare medulara atunci cand concentratiile plasmatice ale cloramfenicolului depasesc un anumit nivel. Este necesara supraveghere c1inica si hematologica.

• interferoni: paracetamolul poate reduce reactiile adverse legate de administrarea interferonului.

  Clorfeniramina

  Asocieri contraindicate:

• alcool etilic: crese efectul sedativ al clorfeniraminei; in timpul tratamentului cu clorfeniramina trebuie evitat consumul de alcool etilic sau medicamente ce contin alcool etilic;

  -sultoprida: risc major de aritmii ventriculare, torsada varfurilor;

• IMAO: administrarea concomitenta poate prelungi si intensifica efectele secundare anticolinergice si deprimante ale sistemului nervos central (SNC) ale clorfeniraminei; asocierea este contraindicata.

  Asocieri care necesita prudenta:

• deprimante ale SNC (antidepresive sedative, barbiturice, hipnotice, analgezice opioide, metadona, neuroleptice, anxiolitice, alcool etilic): asocierea cu clorfeniramina creste riscul de deprimare centrala;

• atropina si alte anticolinergice (antidepresive triciclice, antiparkinsoniene anticolinergice centrale, antispastice neurotrope, disopiramida, neuroleptice fenotiazinice) potenteaza efectele de tip parasimpatolitic (constipatie, retentie urinara) prin efect aditiv cu clorfeniramina.

• fenitoina: s-au descris cresteri ale concentratiei plasmatice ale fenitoinei la pacientii tratati cu clorfeniramina, probabil prin actiunea acestuia de inhibare a metabolismului hepatic al fenitoinei. In plus, fenitoina stimuleaza metabolismul hepatic al substantei asociate, cu scaderea nivelelor plasmatice ale acesteia.

  Pseudoefedrina

  Asocieri contraindicate:

• antidepresive inhibitoare ale monoaminooxidazei (IMAO) neselective - aceasta asociere poate provoca pusee hipertensive, cu potential letal; datorita actiunii de lunga durata a IMAO, aceasta interactiune este posibila timp de 15 zile dupa intreruperea tratamentului cu aceste antidepresive.

  Asocieri care necesila prudenta:

• pseudoefedrina anuleaza efectul antihipertensival guanetidinei sau al produsilor inruditi;

• risc de pusee hipertensive post-operatorii in cazul utilizarii anestezicelor volatile halogenate

  Inleractiuni cu testele de laborator

  Paracetamolul influenteaza:

• sistemele de masurare a glicemiei (Chemstrip bG, Dextrostix, Visidex II), inducand scaderi de >20% ale valorilor medii ale glicemiei;

• determinarea concentratiei plasmatice de acid 5-hidroxiindolacetic; paracetamolul poate

  determina rezultate fals-pozitive la testele de screening calitativ care utilizeaza ca reactiv nitrosonaftolul; testul cantitativ nu este afectat;

• testarea functiei pancreatice cu bentiromida: administrarea paracetamolului inainte de testul cu bentiromida va invalida rezultatul testului, deoarece paracetamolul este, de asemenea, metabolizat pana la o arilamina si astfel va creste cantitatea aparenta de acid paraaminobenzoic. De aceea, este recomandat sa se intrerupa administrarea paracetamolului cu cel putin 3 zile inainte de administrarea bentiromidei;

• determinarea concentratiei plasmatice de acid uric: paracetamolul poate cauza o falsa crestere a concentratiei plasmatice de acid uric;

• determinarea concentratiilor plasmatice ale bilirubinei, lactat-dehidrogenazei, transaminazelor si timpului de protrombina; valorile acestora pot fi crescute, indicand hepatotoxicitate, mai ales la alcoolici, pacienti la care se administreaza alti inductori ai enzimelor hepatice sau pacienti cu

  hepatopatii pre-existente, cand paracetamolul se administreaza fie in dozetoxiceunice(mai mult de 8 - 10g), fie in doze mici(mai mult de 3 - 5 g/zi), dar timp indelungat.

  Clorfeniramina influenteaza testele cutanate de hipersensibilitate care utilizeaza extracte alergenice (poate inhiba raspunsul histaminic cutanat, inducand astfel rezultate fals-negative, de aceea este recomandabil sa se opreasca administrarea clorfeniramineicu cel putin 72 de ore inainte de efectuarea testului).

Fertilitate:

Studiile de toxicitate cronica efectuate la animale au demonstrat ca dozele mari de paracetamol detennina atrofie testiculara sau inhibarea spermatogenezei. Nu se cunoaste daca la om paracetamolul are acelasi efect. Nu au fost efectuate studii cu clorfeniramina la om. In studiile la animale clorfeniramina s-a dovedit a nu afecta capacitatea de reproducere.

Sarcina

Paracetamolul traverseaza bariera fetoplacentara.

Experienta clinica privind administrarea paracetamolului in timpul sarcinii nu a evidentiat efecte malformative sau fetotoxice, la administrarea pe termen scurt si in dozele terapeutice.

Administrarea zilnica continua in doze mari a detenninat anemie severa la mama si afectare renala letala la nou-nascut. Desi nu exista dovezi ca ar exista vreo legatura intre administrarea paracetamolului si malformatiile congenitale, s-au raportat 3 cazuri de luxatie congenitala de sold dupa administrarea paracetamolului.

Nu exista date clinice despre administrarea clorfeniraminei la gravide. In studiile la animale clorfeniramina nu a detenninat reactii adverse la fat. Totusi, nu se recomanda administrarea clorfeniraminei la femeile insarcinate.

Nu au fost efectuate studii cu pseudoefedrina la gravide. Studiile la animale au aratat ca pseudoefedrina nu are efecte teratogene. Totusi, pseudoefedrina intarzie cresterea in greutate si in lungime si reduce rata osificarii scheletului la fetusul animal.

In consecinta, PARASINUS nu se recomanda la gravide.

Alaptare

Paracetamolul este excretat in laptele matern. Desi au fost masurate concentratii plasmatice maxime de 10 - 15 mcg/ml in laptele matern la 1 - 2 ore dupa administrarea pe cale orala a unei doze unice de 650 mg, paracetamolul sau metabolitii sai nu au fost detectati in urina sugarilor. Timpul de injumatatire in laptele matern este de 1,35 - 3,4 ore. Nu s-au raportat reactii adverse la sugari.

Clorfeniramina se excreta in cantitati mici in laptele matern si nu este recomandata administrarea la mamele care alapteaza din cauza ca poate provoca reactii adverse la sugari (agitatie sauiritabilitate).

Pseudoefedrina este, de asemenea, excretata in laptele matern. Utilizarea la mamele care alapteaza nu este recomandata din cauza riscului crescut de aparitie al reactiilor adverse la sugar, mai ales pentru nou-nascuti si prematuri.

In consecinta, PARASINUS nu se recomanda femeilor care alapteaza.

Datorita reactiilor adverse pe care le are ( de exemplu somnolenta, vertij, tulburari de acomodare etc.), produsul poate influenta capacitatea de a conduce autovehicule sau de a folosi utilaje.

Paracetamol

• reactii adverse hematologice: rar anemie hemolitica (manifestata prin stare de oboseala si slabiciune neobisnuite), agranulocitoza (manifestata prin febra cu sau fara frisoane, ulceratii sau pete de culoare alba la nivelul buzelor sau mucoasei bucale, ulceratii la nivelul faringelui), neutropenie, leucopenie, pancitopenie, trombocitopenie (care apare rar si se manifesta prin sangerari neobisnuite si aparitia de hematoame);

• reaclii de hipersensibilitate: eruptii cutanate, urticarie, eczema, purpura, edeme, foarte rar edem Quincke, soc.apafilactic,prurit, febra;

• reactii adverse uro-genitale: colica renala, insuficien!a renala acuta, piurie sterila; paracetamolul poate induce o insuficienta renala acuta suficient de severa sa evolueze pana la stadiul de uremie, mai ales daca se administreaza doze mari, timp indelungat, la pacienti cu alterare preexistenta a functiei renale. De asemenea, de~i nu a fost stabilita 0 rela!ie cauzala, un studiu retrospectiv a sugerat ca

  utilizarea zilnica timp indelungat a paracetamolului poate fi asociata cu un risc crescut de insuficienta renala cronica (nefropatie indusa de analgezice) la persoane fara o afectare preexistenta a functiei renale;

• altele: hipoglicemie, hepatita.

  Clorfeniramina

• reactii adverse hematologice: anemie hemolitica, neutropenie, trombocitopenie (manifestate prin ulceratii la nivelul faringelui si febra, sangerari si echimoze neobisnuite, stare de oboseala si slabiciune neobisnuita);

• reactii adverse neurovegetative: sedare si somnolenta, efecte atropinice (uscaciune a gurii, nasului si gatului, constipatie, tulburari de acomodare, midriaza, palpitatii, tulburari de mictiune); hipotensiune ortostatica, tulburari de echilibru, vertij, scaderea memoriei si capacitatii de concentrare, incoordonare motorie, tremor, confuzie, halucina!ii si, foarte rar, agitatie, nervozitate, insomnie.

• reactii de hipersensibilizare: eritem, eczema, prurit, purpura, urticarie, edeme, foarte rar edem Quincke, soc anafilactic.

  -efecte anticolinergice: uscaciunea gurii, constipatie, retentie urinara, tulburari de acomodare vizuala. palpitatii;

• hipotensiune arteriala ortostatica;

  Pseudoefedrina:

• rar: convulsii, halucinatii, palpitatii, bradicardie, scurtarea respiratiei, dispnee;

• frecvent: nervozitate, neliniste, tulburari de somn;

• mai putin frecvent: tulburari de mictiune, ameteli, cefalee, transpiratii, greata, varsaturi, tremur, dispnee, paloare, stare de slabiciune.

Simptome:

Datele din literatura de specialitate au aratat ca supradozajul acut al paracetamolului provoaca pierderea apetitului alimentar, greata, varsaturi, dureri abdominale, diaree, hepatomegalie, icter. somnolenta, confuzie, aritmii, hipotensiune arteriala, transpiratii profuze, stare de rau, putand evolua pana la insuficienta hepato-renala acuta. Totusi, adesea nu apar simptome sau semne precoce specifice supradozajului. Manifestarile clinice si modificarile testelor de laborator provocate de hepatotoxicitate nu apar de obicei decat dupa 48 - 72 ore. Astfel, evolutia clinica a toxicitatii la paracetamol cuprinde 4 stadii:

• stadiul I (in primele 12 - 24 ore de la ingestia supradozei): greata, varsaturi, anorexie, transpiratii profuze;

• stadiul 2 (la 24 - 48 ore de la ingestie): starea clinica se amelioreaza, dar incep sa creasca concentratiile plasmatice ale transaminazelor hepatice (TGO, TGP), bilirubinei si protrombinei;

• stadiul 3 (la 72 - 96 ore de la ingestie): hepatotoxicitatea este maxima;

• stadiul 4 (dupa 7 - 8 zile de la ingestie): pacientul revine la normal.

Doza minima toxica de paracetamol este de 109 (140 mglkg), dar s-a raportat afectare hepatica chiar si dupa administrarea unei doze unice de 5,85 g. Doza minima letala este de 15 g (200 mglkg).Daca s-a ingerat o doza ≥ 150 mg/kg sau daca doza ingerata nu poate fi determinata, se recomanda determinarea concentratiei plasmatice a paracetamolului cat mai curand posibil, dar nu mai devreme de 4 ore de la ingerare. De asemenea, se recomanda efectuarea testelor hepatice repetat, la intervale de 24 ore.

Poate aparea encefalopatie hepatica (cu modificari ale functiilor cerebrale, confuzie, agitatie sau stupoare), convulsii, deprimare respiratorie, coma, edem cerebral, tulburari de coagulare, sangerari gastro-intestinale, coagulare intravasculara diseminata, hipoglicemie, acidoza metabolica, aritmii cardiace, colaps cardio-vascular si deces.

Concentratii plasmatice mai mari decat 300 mcg/ml la 4 ore dupa ingestie sunt intotdeauna asociate cu afectare hepatica, aceasta fiind minima daca concentratiile plasmatice la 4 ore sunt mai mici de 120 mcg/ml. De asemenea, se poate suspecta hepatotoxicitate daca concentratia plasmatica de paracetamol la 12 ore dupa ingestie este mai mare de 50 mcg/ml. In plus, daca timpul de injumatatire plasmatica este mai mare de 4 ore, este probabil sa existe necroza hepatica. iar daca este mai mare de 12 ore, este probabil sa se instaleze coma hepatica.

Supradozajul cronic constand in administrarea zilnica de doze de 5 - 8g de paracetamol timp de cateva saptamani sau de doze de 3 - 4 g/zi timp de 1 an a determinat, de asemenea, afectare hepatica, precum si necroza tubulara renala si afectare miocardica acuta. Necroza tubulara renala poate evolua pana la insuficienta renala si este cel mai adesea asociata cu hepatotoxicitatea.

Supradozajul acut al clorfeniraminei se manifesta prin agravarea efectelor anticolinergice, aritmii cardiace, deprimarea SNC cu sedare excesiva, fenomene paradoxale de stimulare a SNC (halucinatii, convulsii) si hipotensiune arteriala.

Supradozajul pseudoefedrinei determina convulsii, halucinatii, nervozitate, neliniste sau agitatie, cresterea tensiunii arteriale, bradi- sau tahicardie, scurtarea respiratiei si dispnee.

Tratament:

Tratamentul trebuie instituit rapid, chiar daca manifestarile sunt minore:

• Pentru scaderea absorbtiei se evacueaza continutului gastric prin provocarea de varsaturi si lavaj gastric cu solutie izotonica de ser fiziologic. Pentru accelerarea eliminarii se foloseste la nevoie hemodializa sau hemoperfuzia. Acestea pot fi benefice daca N-acetilcisteina nu poate fi administrata in primele 24 ore dupa ingestia unei supradoze masive; pentru a creste eliminarea se poate administra un purgativ salin;

• Administrarea antidotului specific - N-acetilcisteina. In intoxicatii grave se introduc intravenos 150 mg/kg (in 200 ml solutie glucozata izotona) in decurs de 15 minute, apoi 50 mg/kg (in 500 ml) in 4 ore si ulterior 100 mg/kg (in 1000 ml) in urmatoarele 16 ore (deci un total de 300 mg/kgc in 20 de ore). Este recomandat ca N-acetilcisteina sa fie administrata cat mai curand posibil dupa ingestia supradozei sau macar in primele 24 de ore. In intoxicatii usoare se administreaza metionina 2,5 g la intervale de 4 ore, pana la 0 doza totala de 109;

• Monitorizarea pacientului, care include determinarea concentratiilor plasmatice de paracetamol la cel putin 4 ore dupa ingestie (din cauza ca determinarile efectuate mai devreme de acest interval nu sunt. relevante pentru evaluare corecta a riscului de hepatotoxicitate). Concentratii plasmatice initiale de peste 150 mcg/ml la 4 ore, 100 mcg/ml la 6 ore, 70 mcg/ml la 8 ore, 50 mcglmlla 10 ore, 20 mcglml la 15ore, 8 mcglml la 20 de ore sau 3,5 mcg/ml la 24 de ore dupa ingestie indica o posibila hepatotoxicitate si necesitatea de a efectua intreaga schema terapeutica cu N-acetilcisteina. Daca determinarile initiale indica concentratii plasmatice situate sub cele descrise anterior, atunci administrarea N-acetilcisteinei poate fi oprita. Cu toate acestea, unii clinicieni recomanda efectuarea mai multor determinari succesive pentru a afla concentratia plasmatica maxima si timpul de injumatatire plasmatica al paracetamolului inainte de a decide oprirea administrarii N-acetilcisteinei;

• Efectuarea testelor functionale hepatice (AST, ALT, bilirubina, timpul de protrombina) la intervale de 24 ore pentru cel putin 96 ore postingestie daca concentratiile plasmatice de paracetamol indica risc de hepatotoxicitate; daca nu sunt determinate anomalii in 96 de ore, nu sunt necesare alte determinari. Este necesara monitorizarea functiilor renala si cardiaca si administrarea unei terapii adecvate;

• Terapie suportiva, care consta in mentinerea echilibrului hidro-electrolitic, oxigenoterapie, corectarea hipoglicemiei si administrarea de vitamina K (daca timpul de protrombina depaseste 1,5xN) si de plasma proaspata congelata sau concentrat de factori de coagulare (daca timpul de protrombina depaseste 3xN); pentru tratarea delirului si convulsiilor se administreaza diazepam intravenos; hipokaliemia poate fi tratata la nevoie prin perfuzarea lenta a unei solutii diluate de clorura de potasiu, cu masurarea concentratiilor plasmatice de potasiu; .

• La pacientii la care ingestia voluntara de supradoza este cunoscuta sau suspectata este necesar un consult psihiatric.

Grupa farmacoterapeuticii: decongestionante nazale de uz sistemic, simpatomimetice, combinatii Cod ATC: R01BA52

PARASINUS contine substante cu actiune analgezica, antipiretica, antihistaminica H1 si decongestionanta, fiind indicat pentru ameliorarea temporara a congestiei nazale si sinusale, precum si a cefaleei, durerilor musculare si disconfortului general provocate de raceala, gripa sau alergii.

Paracetamolul este un derivat de para-aminofenol, fiind principalul metabolit activ al fenacetinei si acetanilidei, dar este mai putin toxic la dozele recomandate uzual. Paracetamolul este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerilor usoare pana la moderate si ca antipiretic. Sediul si mecanismul actiunii analgezice nu sunt pe deplin cunoscute. Actiunea analgezica se bazeaza pe inhibarea sintezei prostaglandinelor la nivelul sistemului nervos central si, in mai mica masura, la nivel periferic. Actiunea periferica poate, de asemenea, sa se datoreze inhibarii sintezei prostaglandinelor sau inhibarii

sintezei sau actiunii altor substante care sensibilizeaza receptorii durerosi la stimularea mecanica sau chimica. Paracetamolul reduce febra probabil prin actiune directa la nivel central asupra centrilor hipotalamici ai termoreglarii, producand vasodilatatie periferica cu cresterea fluxului sanguin catre piele, transpiratie si pierdere de caldura. Actiunea centrala implica probabil inhibarea sintezei prostaglandinelor in hipotalamus. Paracetamolul inhiba actiunea pirogenilor endogeni asupra centrilor tennoreglatori.

Clorfeniramina este un derivat al propilarninei (alkilarnina), cu efecte sedative slabe, activitate anticolinergica moderata, dar proprietati antihistaminice marcate. Isi exercita actiunea antihistaminica prin antagonizarea competitiva a histarninei in ocuparea situsurilor receptorilor H1 de pe suprafata celulelor efectoare, dar nu se leaga de histamina pentru a o inactiva. Prin aceasta previne, dar nu inverseaza raspunsul mediat prin histamina. Clorfeniramina nu blocheaza eliberarea histaminei, productia de anticorpi sau interactiunea antigen- anticorp.

Clorfeniramina antagonizeaza, in grade variate, majoritatea efectelor histarninei, inclusiv urticaria si pruritul. Ea potenteaza efectele pseudoefedrinei si induce o ameliorare a congestiei nazale, rinoreei si stranutului datorita efectelor anticolinergice de diminuare a secretiilor mucoase.

Clorhidratul de pseudoefedrina este un simpatomimetic indirect, cu actiune mixta, predominant alfa, care detennina vasoconstrictia mucoasei nazale, reducand in acest fel rinoreea si congestia nazala.

Absorbtie

Absorbtia paracetamolului dupa administrare orala este rapida si aproape completa de la nivelul tractului gastro-intestinal, avand o biodisponibilitate medie de 88%. Absorbtia poate fi redusa daca se administreaza dupa o masa cu continut ridicat de glucide si favorizata de ingestia unei cantitati mari de lichid. Clorfeniramina se absoarbe bine dupa administrarea orala. iar legarea de proteinele plasmatice se realizeaza in proportie de 72%.

Distributie

Paracetamolul se distribuie rapid in mediile lichidiene. Concentratia plasmatica maxima este atinsa in 0,5 - 2 ore, iar in caz de supradozaj absorbtia este completa in 4 ore. Dozele uzuale cu efect analgezic (doze de pana la 650 mg) realizeaza concentratii plasmatice de 5 – 20 mcg/ml. Nu se poate face o buna corelatie intre concentratia plasmatica si efectul analgezic.

Efectul maxim se manifesta la 1 - 3 ore dupa administrarea orala, actiunea paracetamolului durand 3 -

4 ore. Legarea de proteinele plasmatice este nesemnificativa la doze care produc concentratii plasmatice sub 60 mcg/ml si poate sa atinga valori moderate,ce variaza intre 20 - 50% la doze mari sau toxice.

Metabolizare

Paracetamolul este extensiv metabolizat (aproximativ 90 - 95% din doza) in principal in ficat prin conjugare cu acid glucuronic, acid sulfuric si cisteina. O mica fractiune (aproximativ 4%) este transformata prin interventia citocrom P-450-oxidazei pana la un metabolit intermediar toxic care este in mod normal inactivat prin conjugare cu glutationul hepatic si excretat, in urina sub forma de conjugati de cisteina si acid mercapturic. Cand paracetamolul ,este administrat timp indelungat sau pe perioada scurta in doze mari, depozitele de glutation sunt epuizate, putandu-se instala necroza hepatica. Acest metabolit este hepatotoxic si nefrotoxic.

Timpul mediu de injumatatire plasmatica este de 1 - 4 ore. Timpul de injumatatire nu este modificat in caz de insuficienta renala, dar poate fi prelungit in caz de supradozaj acut, in anumite afectiuni hepatice (ex: la cirotici), la varstnici si la nou-nascuti (2,2- 5 ore). Uneori, timpul de injumatatire poate fi scurtat la copii.

Metabolizarea clorfeniraminei se realizeaza la nivel hepatic prin sistemul citocromului P-450.

Timpul de injumatatire plasmatica este de 14 - 25 de ore. Concentratia plasmatica maxima este atinsa dupa 2 - 6 ore de la administrare, iar efectul maxim este la 6 ore de la administrare, durata actiunii fiind de 4 - 8 ore.

EIiminare

Paracetamolul se elimina pe cale renala, mai ales sub fonna de metaboliti glucuronoconjugati (60 - 80%) si sulfoconjugati inactivi (20 - 30%). Paracetamolul este excretat si sub forma neschimbata in proportie de 2 - 4%.

Prin hemodializa se elimina 120 ml/min sub forma metabolizata, dar si metabolitii sunt, de asemenea, epurati rapid.

Prin hemoperfuzie se elimina 200 ml/min, iar prin dializa peritoneala mai putin de 10 ml/min. Eliminarea clorfeniraminei se face pe cale renala sub forma de metaboliti, intr-un interval de 24 ore de la administrare.

Nu au fost efectuate, studii pe termen lung la animale pentru a evalua potentialul genotoxic si carcinogen al produsului.