Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste

Doza uzuală este 1 - 2 comprimate de Antinevralgic Forte (corespunzător la acid acetilsalicilic 250 - 500 mg, paracetamol 250 - 500 mg şi cafeină 50 - 100 mg) de până la de trei ori pe zi dacă este nevoie. Intervalul dintre două doze trebuie să fie cel puţin 4 ore.

Doza maximă zilnică este de 6 comprimate în 24 ore (corespunzător la acid acetilsalicilic 1500 mg, paracetamol 1500 mg şi cafeină 300 mg).

Copii şi adolescenţi

Medicamentul nu este destinat copiilor cu vârsta sub 12 ani.

Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală

La pacienţii cu funcţie renală alterată, se recomandă creşterea intervalului dintre doze. În caz de insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min), intervalul minim între două doze

ar trebui să fie de 6 ore. Antinevralgic Forte este contraindicat în caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).

Insuficienţă hepatică

Este recomandabil să nu se administreze la aceşti pacienţi dozele maxime şi intervalul dintre doze să fie de cel puţin 6 ore. Antinevralgic Forte este contraindicat în caz de insuficienţă hepatică severă.

Vârstnici

Cu excepţia cazului în care există insuficienţă renală sau hepatică, nu este necesară ajustarea dozelor.

Comprimatele trebuie administrate dizolvate într-o cantitate mică de lichid sau întregi (nemestecate) cu o cantitate suficientă de lichid.

Pacienții nu trebuie să utilizeze medicamente analgezice mai mult de 3 - 4 zile şi nici în doze mai mari fără recomandarea medicului sau medicului dentist.

Antinevralgic Forte nu trebuie utilizat

• în caz de hipersensibilitate la acid acetilsalicilic, paracetamol, cafeină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;

• în caz de hipersensibilitate la salicilaţi sau alte AINS, care s-a manifestat ca astm, urticarie, polipi nazali, angioedem sau alte reacţii alergice;

• la pacienţi cu ulcere gastrointestinale;

• la pacienți cu insuficiență hepatică severă;

• la pacienți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min);

• la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă, necontrolată terapeutic;

• la pacienţi cu diateză hemoragică (de exemplu, hemofilie);

• dacă se administrează concomitent metotrexat într-o doză de 15 mg sau mai mult săptămânal ;

• în ultimul trimestru de sarcină;

• la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani;

• la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 17 ani cu boală febrilă virală (vezi pct. 4.4).

Medicamentul poate fi utilizat doar cu precauţii speciale, sub supraveghere medicală

• la pacienţi cu astm bronşic, rinită alergică, polipi nazali şi alte afecţiuni alergice;

• la pacienţi cu simptome gastrice sau intestinale (de asemenea cronice şi recurente), și la pacienți cu antecedente de ulcere gastrointestinale, sângerări gastrointestinale sau perforaţie;

• la pacienţi cu insuficienţă renală sau cu afecţiuni renale preexistente;

• la pacienţi cu insuficienţă hepatică ușoară sau moderată (de exemplu, din cauza consumului cronic de alcool etilic sau hepatitei) şi la utilizarea concomitentă a medicamentelor hepatotoxice;

• la pacienţi cu insuficienţă cardiacă;

• la pacienţi cu sindrom Gilbert (M. Gilbert-Meulengracht);

• înainte de intervenţii chirurgicale;

• la pacienţi cu hipertiroidie;

• la pacienţi cu gută;

• la pacienți diagnosticați cu mastocitoză, la care utilizarea acidului acetilsalicilic poate duce la reacții de hipersensibilitate grave (incluzând șoc circulator cu eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arterială, tahicardie și vărsături);

• la pacienți trataţi concomitent cu medicamente anticoagulante, antiagregante plachetare, heparină cu efect sistemic, medicamente trombolitice şi ISRS (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

• la pacienţii care urmează tratament concomitent cu nicorandil şi AINS, inclusiv acid acetilsalicilic și acetilsalicilat de lizină, există un risc crescut de apariţie a complicaţiilor grave, cum sunt ulceraţii, perforaţii şi hemoragii gastrointestinale (vezi pct. 4.5).

Trebuie evitat tratamentul concomitent cu levotiroxină şi salicilaţi (vezi pct. 4.5).

La utilizarea de paracetamol au fost raportate reacţii cutanate care pun viaţa în pericol, cum sunt sindromul Stevens-Johnson (SSJ), pustuloza exantematică generalizată acută (PEGA) şi necroliza epidermică toxică (NET). Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semnele şi simptomele acestora şi supravegheaţi cu atenţie pentru apariţia de reacţii cutanate. Dacă apar semne şi simptome de SSJ, PEGA şi NET (de exemplu erupţie cutanată progresivă, frecvent cu vezicule sau leziuni ale mucoaselor), pacienţii trebuie să oprească imediat tratamentul şi să solicite asistenţă medicală.

Consumul excesiv de cafeină (de exemplu cafea, ceai sau unele băuturi la doză) trebuie evitate în timpul utilizării acestui medicament.

La pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază, acest medicament trebuie administrat sub supraveghere medicală atentă, din cauza riscului de hemoliză (vezi pct. 4.8).

Pe baza experienței după punerea pe piață cu utilizarea de paracetamol, a devenit cunoscut faptul că hepatotoxicitatea poate apărea chiar și la doze terapeutice, atunci când se administrează o doză de 4 g/zi (doza terapeutică maximă) sau după un tratament de scurtă durată și la pacienți fără disfuncții hepatice preexistente. Afectarea hepatică poate să apară la doze mai mici, dacă paracetamolul interacţionează cu alcoolul etilic, inductori ai enzimelor hepatice sau alte medicamente hepatotoxice. Consumul de alcool etilic de lungă durată creşte semnificativ toxicitatea paracetamolului. În timpul tratamentului nu trebuie utilizate băuturi alcoolice.

Se recomandă precauţii suplimentare şi monitorizare regulată a testelor funcţei hepatice la pacienţi cu insuficienţă hepatică şi la pacienţi care utilizează doze mari de paracetamol pe o perioadă mai lungă.

Alcoolul etilic poate să crească riscul de afectare gastrointestinală atunci când este luat cu acid acetilsalicilic (vezi pct. 4.5).

Bazat pe mecanismul lor de acţiune, acidul acetilsalicilic şi metabolitul său acidul salicilic produc afectare locală a ţesutului precum şi iritaţie a mucoaselor. Chiar şi la doze terapeutice, este posibil să apară ulcere şi sângerări la nivelul tractului gastrointestinal. Utilizarea cronică poate astfel să ducă la anemie (anemie sideroblastică). Ca urmare, cazuri de ulcere gastrointestinale preexistente sunt

asociate cu risc de hemoragii periculoase determinate de reducerea coagulabilităţii sângelui produsă de acidul acetilsalicilic.

Administrarea concomitentă cu acid acetilsalicilic şi alte AINS, inclusiv inhibitorii selectivi ai COX-2, trebuie evitată.

Ȋn timpul tratamentului cu orice AINS, au fost raportate în orice moment în timpul tratamentului, sângerări gastro-intestinale grave, ulcere sau perforații, care pot fi letale, cu sau fără simptome de avertizare sau antecedente de reacții adverse gastrointestinale grave.

La vârstnici, tratamentul cu AINS este mai frecvent asociat cu reacţii adverse, în special hemoragii și perforații ale tractului gastrointestinal, care pot pune viața în pericol. Trebuie să se sublinieze la pacienții cu antecedente de toxicitate gastrointestinală, mai ales la cei care sunt vârstnici, să raporteze medicului, în mod deosebit la începutul tratamentului, orice simptom gastrointestinal neobișnuit (în special hemoragie gastrointestinală).

Se recomandă precauţie la pacienţi la care se administrează concomitent medicamente care ar putea să

crească riscul de ulceraţii şi sângerări, cum sunt corticosteroizii administraţi oral, anticoagulante cum este warfarina, antiagregante plachetare (de exemplu acid acetilsalicilic în doze mici folosite în tratamentul afecţiunilor cardiace) sau inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (vezi pct. 4.5).

Dacă apar sângerări gastrointestinale sau ulcere, tratamentul cu acid acetilsalicilic trebuie întrerupt. Riscul de sângerare, ulcerație și perforare gastrointestinală crește odată cu creșterea dozei de AINS pentru pacienții cu antecedente de ulcere, în special în asociere cu complicațiile de hemoragie sau perforaţie (vezi pct. 4.3) și pentru pacienții vârstnici. Aceste grupuri de pacienți trebuie inițial tratate cu cea mai mică doză posibilă. Tratamentul cu AINS în combinație cu medicamente protectoare (de exemplu, misoprostol sau inhibitori ai pompei de protoni) trebuie luat în considerare în aceste cazuri. Acest lucru se aplică și pacienților care iau concomitent alte medicamente care măresc riscul reacțiilor adverse gastro-intestinale (vezi pct. 4.5).

Antinevralgic Forte poate fi utilizat la pacienţi cu hipersensibilitate sau reacţii asemănătoare astmului la salicilaţi sau substanţe înrudite doar dacă au fost luate măsuri de precauţie specifice (existenţa unor facilităţi specifice de medicină de urgenţă). Pacienţii cu astm sau inflamaţii ale mucoasei nazale (polipi nazali) au reacţii la medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) manifestate ca atacuri de astm şi inflamaţii localizate ale pielii şi mucoaselor mai frecvente decât alţi pacienţi. De obicei, o situaţie similară se întâlneşte la pacienţi cu alergie.

Reacțiile de hipersensibilitate severă (de exemplu șocul anafilactic) sunt rar observate. Tratamentul trebuie întrerupt la primele semne ale unei reacții de hipersensibilitate după administrarea Antinevralgic Forte.

Pentru acid acetilsalicilic administrat în doze ≥ 500 mg/zi: Există unele dovezi conform cărora medicamentele care inhibă ciclooxigenaza/sinteza prostaglandinelor pot determina afectări ale fertilităţii femeilor prin efect asupra ovulaţiei. Acest efect este reversibil la oprirea tratamentului. La femei care au dificultăţi în concepţie sau cele care sunt investigate pentru infertilitate, trebuie luată în considerare oprirea administrării acidului acetilsalicilic.

Doze mici de acid acetilsalicilic reduc eliminarea acidului uric. La pacienţi predispuşi, acest lucru poate duce la un atac de gută.

Dacă există expunere simultană la substanţe nefrotoxice, insuficienţă renală preexistentă, predispoziţie genetică sau sindroame care predispun la insuficienţă renală, utilizarea de lungă durată a combinaţiei în doză fixă poate duce la creşterea riscului de apariţie a nefropatiei analgezice la aceşti pacienţi.

Utilizarea de lungă durată a unor doze mari de analgezice, de exemplu fără respectarea schemei de doze recomandate, poate duce la apariţia unor episoade de cefalee care nu pot fi tratate cu creşterea dozei de medicament.

Întreruperea bruscă după utilizarea prelungită de doze mari de analgezice, fără respectarea schemei de doze recomandate, poate fi asociată cu apariţia de episoade de cefalee precum şi oboseală, dureri musculare, nervozitate şi simptome vegetative. Aceste simptome de întrerupere dispar în câteva zile. Până atunci, nu trebuie utilizat niciun analgezic. Pacienții trebuie sfătuiți că utilizarea repetată a analgezicelor trebuie inițiată numai după recomandarea unui medic.

Antinevralgic Forte poate masca semnele unei infecţii (febră, durere şi inflamaţie). Efectele de scădere a febrei pot simula ameliorarea afecţiunii.

Există o posibilă asociere între acidul acetilsalicilic şi sindromul Reye când este administrat la copii şi adolescenţi. Din cauza conţinutului de acid acetilsalicilic, Antinevralgic Forte nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 17 ani cu boli febrile (vezi pct. 4.3). Dacă bolile sunt asociate cu vărsături persistente, episoade de cefalee sau tulburări de conştienţă, acestea pot fi semnele sindromului Reye, o afecţiune foarte rară, dar posibil ameninţătoare de viaţă, care trebuie tratată medical imediat.

În acord cu nivelul actual al cunoaşterii, nu este posibil să se excludă faptul că utilizarea de lungă durată a combinaţiei de paracetamol şi acid acetilsalicilic conţinute în acest medicament poate duce la creşterea nefrotoxicităţii comparativ cu situaţia în care substanţele sunt administrate separat. Ca urmare, dacă se utilizează fără prescripţie medicală, Antinevralgic Forte trebuie utilizat doar o scurtă perioadă de timp pentru a îndepărta durerea acută.

Antinevralgic Forte nu trebuie utilizat sau trebuie utilizat doar în cazuri excepţionale, la pacienţi care au insuficienţă renală cronică ca urmare a bolilor, expunerii profesionale sau bazate pe o predispoziţie familială, în special dacă membrii familiei sunt afectaţi de apariţia repetată a infecţiilor şi inflamaţiilor la nivelul rinichilor şi căilor urinare. Utilizarea frecventă trebuie evitată la pacienţi cu diabet zaharat, deshidratare (de exemplu determinată de diaree, vreme caldă, efort fizic excesiv cu transpiraţii intense), hipotensiune arterială cronică, traumatisme sau la cei trataţi cu medicamente antireumatice.

Lactoză

Acest medicament conține lactoză.Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Metotrexat

Acidul acetilsalicilic inhibă secreţia tubulară a metotrexatului. Ca urmare, administrarea concomitentă duce la creşterea concentraţiei plasmatice a metotrexatului. Acest lucru creşte riscul reacțiilor adverse ale metotrexatului care sunt în mod special grave la doze mari (utilizate în oncologie). Administrarea concomitentă cu doze mari de metotrexat (15 mg pe săptămână şi mai mari) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Când se utilizează metotrexat în doze mai mici de 15 mg pe săptămână, se recomandă precauţii suplimentare.

Ibuprofen

Date experimentale sugerează că ibuprofenul poate să inhibe efectul unor doze mici de acid acetilsalicilic asupra agregării plachetare când sunt utilizate concomitent. Cu toate acestea, limitările acestor date şi neclarităţile referitoare la extrapolarea datelor obţinute ex vivo la situaţiile clinice implică faptul că nu se pot trage concluzii ferme pentru utilizarea regulată de ibuprofen, şi niciun efect clinic relevant nu este considerat probabil să apară pentru utilizarea ocazională a ibuprofenului (vezi pct. 5.1).

Alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

Administrarea concomitentă a altor AINS creşte riscul unor efecte negative asupra mucoasei gastrointestinale din cauza inhibării sintezei prostaglandinelor citoprotectoare.

Derivaţi de sulfoniluree

Salicilaţii pot potenţa efectul hipoglicemiant al derivaţilor de sulfoniluree. Câteva raportări de cazuri indică acest fapt. Mecanismul nu este clar dar poate include o scădere a legării derivaţilor de

sulfoniluree de albumina plasmatică. Contrar acestui fapt, a fost observată o scădere a concentraţiei serice totale a glibenclamidei şi o creştere a clearance-ului oral atunci când este administrată concomitent cu acidul acetilsalicilic.

Uricozurice (cum sunt probenecid, sulfinpirazonă, benzbromaronă)

Salicilaţii au efect opus probenecidului, sulfinpirazonei, benzbromaronei – aceştia reduc efectul uricozuric. Nu este recomandată administrarea concomitentă a acestor medicamente .

Acid valproic

Administrarea concomitentă a salicilaţilor şi a acidului valproic poate să ducă la scăderea legării acidului valproic de proteine şi la inhibarea metabolizării acidului valproic, având ca rezultat creşterea nivelului seric a acidului valproic total şi liber.

Digoxină şi litiu

Acidul acetilsalicilic scade excreţia renală a digoxinei şi litiului, ducând la creşterea concentraţiei plasmatice a acestora. Este recomandată monitorizarea concentraţiei plasmatice a digoxinei şi litiului când se începe şi când se întrerupe un tratament cu acid acetilsalicilic. Poate fi necesară ajustarea dozelor.

Fenitoină

Salicilaţii scad legarea fenitoinei de albumina plasmatică. Acest lucru poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei, dar la creşterea fracţiei de fenitoină nelegate de proteinele plasmatice. Concentraţia fracţiunii nelegate, şi ca urmare efectul terapeutic, nu pare să fie modificat semnificativ.

Corticosteroizi

Cresc riscul de ulceraţii gastrointestinale şi sângerare (vezi pct. 4.4).

Medicamente asociate cu risc de sângerare

Există un risc crescut de sângerare, din cauza potenţialului efect aditiv. Administrarea concomitentă a medicamentelor asociate cu risc de sângerare trebuie efectuată cu prudenţă.

Anticoagulante

Antinevralgic Forte poate creşte efectul anticoagulantelor cum este warfarina (vezi pct. 4.4).

Medicamente antiagregante plachetare, trombolitice şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)

Cresc riscul de sângerări gastrointestinale (vezi pct. 4.4).

Alcool etilic

Creşte toxicitatea acidului acetilsalicilic, de exemplu alcoolul etilic poate creşte riscul de afectare gastrointestinală când este consumat cu acid acetilsalicilic.

Diuretice şi antihipertensive

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) pot scădea efectul antihipertensiv al diureticelor şi altor medicamente antihipertensive. Similar altor AINS, utilizarea concomitentă a acidului acetilsalicilic cu inhibitori ECA creşte riscul de insuficienţă renală acută.

Ciclosporină şi tacrolimus

S-a sugerat că administrarea concomitentă a AINS şi ciclosporinei sau tacrolimusului creşte efectul nefrotoxic al ciclosporinei şi tacrolimusului. Trebuie monitorizată funcţia renală atunci când sunt administrate concomitent acidul acetilsalicilic şi oricare din cele două medicamente.

Acetazolamidă

Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a salicilaţilor cu acetazolamidă deoarece există un risc crescut de acidoză metabolică.

Levotiroxină

Salicilaţii, în special la doze mai mari de 2,0 g/zi, pot să inhibe legarea hormonilor tiroidieni de proteinele transportoare şi, prin aceasta, să conducă la o creştere iniţială tranzitorie a hormonilor tiroidieni liberi, urmată de o scădere globală a concentraţiilor totale de hormoni tiroidieni. Trebuie monitorizate concentraţiile de hormoni tiroidieni (vezi pct. 4.4).

Vaccin împotriva varicelei

Se recomandă ca administrarea salicilaţilor să se facă după un interval de şase săptămâni la pacienţii care au primit vaccin împotriva varicelei. Au existat cazuri de sindrom Reye ca urmare a folosirii salicilaţilor în timpul infecţiilor cu varicelă.

Nicorandil

La pacienţii care urmează tratament concomitent cu nicorandil şi AINS, inclusiv acid acetilsalicilic și acetilsalicilat de lizină, există un risc crescut de apariţie a complicaţiilor grave, cum sunt ulceraţii, perforaţii şi hemoragii gastrointestinale (vezi pct. 4.4).

Tenofovir

Administrarea concomitentă a tenofovir disoproxil fumaratului şi a AINS poate creşte riscul de insuficienţă renală.

Inductoare enzimatice hepatice

În studii de farmacocinetică, medicamentele inductoare enzimatice cum sunt unele antiepileptice (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, glutetimidă) scad ASC plasmatică a paracetamolului la aproximativ 60%. Alte substanţe cu proprietăţi inductoare enzimatice (de exemplu rifampicină, barbiturice, sunătoarea) pot de asemenea să ducă la scăderea concentraţiilor plasmatice ale paracetamolului. În plus, riscul de afectare hepatică în timpul tratamentului cu doza maximă recomandată de paracetamol este probabil mai mare la pacienţii la care se administrează medicamente inductoare enzimatice.

Riscul de toxicitate la paracetamol poate fi crescut la pacienţii trataţi cu alte medicamente cu potenţial hepatotoxic sau medicamente inductoare ale enzimelor hepatice microzomale, cum sunt anumite antiepileptice (precum fenobarbitalul, fenitoina, carbamazepina, topiramatul), rifampicina şi alcoolul etilic. Metabolismul indus duce la o producţie crescută a metabolitului oxidativ hepatotoxic al paracetamolului. Hepatotoxicitatea va apărea dacă acest metabolit depăşeşte capacitatea normală de legare a glutationului.

Alcool etilic

Consumul cronic de alcool etilic duce la inducţia enzimelor hepatice şi creşte semnificativ riscul hepatotoxicităţii paracetamolului.

Propantelină

Administrarea concomitentă cu medicamente care întârzie evacuarea conţinutului stomacului, cum este propantelina, poate întârzia absorbţia paracetamolului şi debutul acţiunii acestuia.

Medicamente prokinetice (metoclopramidă, domperidonă)

Dacă medicamentul este utilizat concomitent cu medicamente prokinetice, cum este metoclopramida sau domperidona, se poate accelera viteza de absorbţie a paracetamolului şi debutul acţiunii acestuia.

Cloramfenicol

Administrarea concomitentă de paracetamol şi cloramfenicol poate întârzia marcat eliminarea cloramfenicolului crescând riscul de efecte toxice. Este recomandată monitorizarea concentraţiei plasmatice a cloramfenicolului dacă este administrat concomitent paracetamol cu cloramfenicol injectabil.

Zidovudină

Administrarea concomitentă de paracetamol şi zidovudină creşte tendinţa la neutropenie. Acest medicament trebuie utilizat concomitent cu zidovudină doar la recomandarea unui medic.

Izoniazidă

Unele raportări au sugerat că izoniazida poate creşte hepatotoxicitatea potenţială a paracetamolului. Trebuie acordată o atenţie deosebită la dovezile clinice şi de laborator ale hepatotoxicităţii în cazul administrării concomitente.

Lamotrigină

La administrarea concomitentă de paracetamol cu lamotrigină a fost raportată reducerea eficacităţii lamotriginei prin creşterea clearance-ului său hepatic.

Probenecid

Probenecidul inhibă legarea paracetamolului de acidul glucuronic, astfel ducând la o reducere a clearance-ului paracetamolului cu un factor de aproximativ 2 și conduce la o toxicitate mai ridicată. La pacienţi care iau concomitent probenecid, doza de paracetamol trebuie redusă.

Colestiramină

Colestiramina reduce absorbţia paracetamolului. Colestiramina nu trebuie să fie administrată într-un interval de o oră de la administrarea paracetamolului pentru a se obţine un efect analgezic maxim.

Anticoagulante (warfarină şi alți antagoniști ai vitaminei K)

Efectul anticoagulant al warfarinei şi al altor antagoniști ai vitaminei K poate fi crescut prin utilizarea regulată prelungită a paracetamolului cu creşterea riscului de sângerare. Dozele administrate ocazional nu au un efect semnificativ. Pacienţii care utilizează paracetamol şi antagoniști ai vitaminei K trebuie monitorizaţi pentru o coagulare adecvată şi apariţia de complicaţii hemoragice.

Influenţa paracetamolului asupra investigaţiilor paraclinice

Rezultatele determinării concentraţiei plasmatice a acidului uric prin intermediul acidului fosfotungstic precum şi ale determinării concentraţei plasmatice a glucozei prin intermediul reacţiei

glucozoxidazei-peroxidazei pot fi influenţate prin administrarea de paracetamol.

Flucloxacilină

Administrarea concomitentă de flucloxacilină cu paracetamol poate să ducă la acidoză metabolică, mai ales la pacienţii care prezintă factori de risc pentru depleţia de glutation, precum sepsisul, malnutriţia sau alcoolismul cronic.

Izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP1A2) este principala enzimă implicată în metabolismul cafeinei la om. Ca urmare, sunt posibile interacţiuni ale cafeinei cu substanţe active care sunt substraturi, inhibitori sau inductori ai CYP1A2.

Antibiotice de tipul chinolonelor (cum sunt ciprofloxacină, norfloxacină)

Administrarea concomitentă de medicamente inhibitoare ale girazei de tip acid chinolonic poate întârzia eliminarea cafeinei și a produsului de degradare a acesteia, paraxantină:

• Metabolismul cafeinei este inhibat de ciprofloxacină. Acest lucru are ca rezultat o creştere de două ori a concentraţiei sale plasmatice.

• Studii realizate cu perfloxacină au arătat că principalul său metabolit norfloxacina poate scădea clearance-ul cafeinei la jumătate.

Fenilpropanolamină

Fenilpropanolamina creşte concentraţia plasmatică a cafeinei de 4 ori comparativ cu monoterapia. Pot apărea reacţii adverse aditive la nivelul SNC. A fost observat un caz de psihoză maniacală când s-a administrat concomitent cafea (echivalent cu aproximativ 1 g cafeină pe zi) şi fenilpropanolamină

(150 mg). În plus, s-a raportat că această administrare concomitentă duce la o creştere mai mare a tensiunii arteriale decât fiecare substanţă administrată separat.

Fluvoxamină

Fluvoxamina este un inhibitor potent in vitro al CYP1A2. Studii experimentale la voluntari sănătoşi au arătat că fluvoxamina scade clearance-ul cafeinei de la 107 ml/min la 21 ml/min. Acest lucru poate duce la intoxicaţie cu cafeină dacă fluvoxamina şi cafeina sunt administrate concomitent.

Carbamazepină

Carbamazepina determină creşterea metabolizării cafeinei la copii şi adolescenţi.

Clozapină

Concentraţia plasmatică a clozapinei este afectată de consumul de cafeină. Aceasta scade cu aproximativ 50% dacă pacienţilor li se administrează o dietă fără cafeină pe parcursul a 5 zile. Concentraţiile clozapinei cresc la valorile iniţiale atunci când pacienţii revin la un consum normal de cafeină. Mecanismul este probabil inhibarea prin cafeină a metabolizării clozapinei mediată de CYP1A2.

Litiu

Cafeina creşte clearance-ul litiului. Într-un studiu la om a fost observată o situaţie contrară atunci când consumul de cafeină din dietă a dus la o creştere de aproximativ 20% a litiului plasmatic.

Teofilină

Cafeina scade eliminarea teofilinei şi astfel poate potenţa efectele farmacodinamice şi toxice ale acesteia.

Cimetidină, contraceptive orale, disulfiram

Cimetidina, contraceptivele orale, disulfiramul scad metabolizarea cafeinei la nivelul ficatului.

Medicamente cu efect sedativ

Cafeina antagonizează efectul sedativ al mai multor substanţe, cum sunt barbituricele, antihistaminicele, etc.

Simpatomimetice, tiroxină

Cafeina întăreşte sinergic efectele unor substanţe care determină tahicardie, de exemplu simpatomimetice, tiroxină etc.

Barbiturice şi fumat

Barbituricele şi fumatul accelerează metabolizarea cafeinei.

Substanţe de tipul efedrinei

Cafeina creşte potenţialul de a produce dependenţă al substanţelor de tipul efedrinei.

Nu sunt disponibile dovezi care să arate o creştere a potenţialului de a produce dependenţă al unor analgezice cum sunt acidul acetilsalicilic sau paracetamolul prin cafeină. Chiar dacă se poate asuma acest potenţial bazat pe consideraţii teoretice, nu a fost evidenţiată nicio dovadă a potenţialului de a produce dependenţă al cafeinei în combinaţie cu acidul acetilsalicilic sau paracetamolul.

Nu există date adecvate despre utilizarea medicamentului cu această combinaţie de substanţe în doză

fixă în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului când este absolut necesar, Antinevralgic Forte nu trebuie administrat la femei în primul şi al doilea trimestru de sarcină din cauza conţinutului de acid acetilsalicilic. Dacă o femeie care intenţionează să rămână gravidă utilizează acid acetilsalicilic, sau dacă acidul acetilsalicilic este utilizat în primul şi al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie să fie cât

mai mică şi durata tratamentului cât mai scurtă posibil. Din cauza acidului acetilsalicilic conţinut, este contraindicată utilizarea Antinevralgic Forte în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină.

Doze de 100-500 mg/zi:

Nu există experienţă clinică suficientă privind utilizarea de doze mai mari de 100 mg pe zi până la 500 mg pe zi. Ca urmare, recomandările de mai jos pentru doze de 500 mg pe zi şi mai mari se aplică de asemenea pentru acest interval de doze.

Doze de 500 mg/zi şi mai mari:

Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate afecta negativ sarcina şi/sau dezvoltarea embrionului/fătului. Date din studii epidemiologice indică un risc crescut de avort, de malformaţii cardiace după utilizarea unui inhibitor al sintezei prostaglandinelor în stadiile incipiente ale sarcinii. Riscul absolut de malformaţii cardiovasculare a fost crescut de la mai puţin de 1% la aproximativ 1,5%. Se consideră că riscul creşte cu doza şi durata tratamentului. Datele epidemiologice disponibile pentru acidul acetilsalicilic indică un risc crescut de gastroschizis. Efectele toxicității asupra funcției de reproducere au fost observate în experimentele la animal (vezi pct. 5.3). La animale, administrarea unui inhibitor al sintezei prostaglandinelor a dus la pierderi pre- şi postimplantare şi la mortalitate embriofetală. În plus, a fost raportată creşterea incidenţei unor malformaţii variate, inclusiv

cardiovasculare, la animale la care s-a administrat unui inhibitor al sintezei prostaglandinelor în timpul perioadei de organogeneză. În timpul primului şi celui de-al doilea trimestru de sarcină acidul acetilsalicilic nu trebuie utilizat decât dacă este absolut necesar. Dacă acidul acetilsalicilic este utilizat de o femeie care încearcă să conceapă un copil, sau în timpul primului şi celui de-al doilea trimestru

de sarcină, doza trebuie menţinută cât mai mică şi durata cât mai scurtă posibil.

În timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină, toţi inhibitorii sintezei prostaglandinelor pot expune fătul la:

• toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea prematură a canalului arterial şi hipertensiune pulmonară);

• disfuncţie renală, care poate progresa spre insuficienţă renală cu oligohidramnios;

  mama şi nou-născutul, la sfârşitul sarcinii, la:

• posibilă prelungire a timpului de sângerare şi efect antiagregant care poate apărea chiar şi la doze foarte mici.

• inhibare a contracţiilor uterine, rezultând travaliu amânat sau prelungit.

În consecinţă, acidul acetilsalicilic în doze mai mari de 100 mg/zi este contraindicat în timpul celui de- al treilea trimestru de sarcină.

Un volum mare de date privind femeile gravide nu au indicat nici efecte malformative, nici toxicitate fetală/neonatală. Paracetamolul poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă este necesar din punct de vedere clinic; cu toate acestea, trebuie utilizat în doza minimă eficace, pentru o perioadă de timp cât mai scurtă posibil şi cu o frecvenţă cât se poate de mică.

Un număr mic de studii au arătat că poate exista un risc crescut de avort sau moarte a fătului în cazul consumului crescut de cafeină (mai mult de 200-300 mg pe zi), în special în combinaţie cu fumatul şi alcoolul sau în cazul consumului unei cantităţi foarte mari de cafeină (mai mult de 800 mg pe zi).

Acidul acetilsalicilic, paracetamolul şi cafeina se excretă în laptele uman în cantităţi foarte mici. După consumul matern al unor doze mari de cafeină există posibilitatea să fie influenţat comportamentul copilului hrănit la sân putând apărea nervozitate şi somn agitat.

Doze mari de acid acetilsalicilic administrate regulat pot afecta coagularea la nou-născut. În plus, acidul acetilsalicilic nu este recomandat în timpul alăptării din cauza riscului posibil de sindrom Reye precum şi de sângerare a nou-născutului din cauza hipoprotrombinemiei.

Paracetamolul, dacă este considerat necesar pentru mamă, este de ales în timpul alăptării. În experienţa pe termen lung cu administrarea de paracetamol nu a fost raportată nicio reacţie adversă la sugarii hrăniţi la sân cu excepţia unui singur caz de erupţie cutanată tranzitorie maculopapulară.

Utilizarea de scurtă durată a Antinevralgic Forte în dozele recomandate, nu necesită întreruperea alăptării. Cu toate acestea monoterapia cu paracetamol este de ales. Antinevralgic Forte nu trebuie utilizat pe termen lung sau în doze mari în timpul alăptării.

Există unele dovezi conform cărora medicamentele care inhibă ciclooxigenaza/sinteza prostaglandinelor pot determina afectări ale fertilităţii femeilor prin efect asupra ovulaţiei. Acest efect este reversibil la oprirea tratamentului.

Nu s-au efectuat studii privind capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, pacienții trebuie informați că pot apărea reacţii adverse în timpul tratamentului cu Antinevralgic Forte, cum sunt somnolența și tulburările de vedere și că în studiile clinice au fost raportate simptome cum sunt amețeli și tulburări de echilibru. Prin urmare, este necesară precauție în timpul conducerii vehiculelor și folosirii utilajelor. Dacă pacienții observă astfel de simptome, trebuie să evite activitățile menționate mai sus.

Următorul tabel însumează reacţiile adverse ale acidului acetilsalicilic, paracetamolului şi cafeinei împărţite pe categorii conform terminologiei MedDRA prezentate împreună cu frecvenţa acestora: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile):

Conform studiilor controlate cu placebo care au inclus 1143 pacienţi la care s-a administrat o combinaţie în doză fixă de acid acetilsalicilic, paracetamol şi cafeină s-au raportat următoarele reacţii adverse:

Alte reacţii adverse, sau reacţii adverse care apar cu frecvenţă mai mare decât este menţionat mai sus, ale substanţelor active ale Antinevralgic Forte administrate separat, sunt prezentate mai jos.

Lista de reacţii adverse de mai jos cuprinde toate reacţiile adverse cunoscute până în prezent care apar în asociere cu utilizarea terapeutică a acidului acetilsalicilic, inclusiv reacţiile observate la pacienţii cu reumatism trataţi pe o perioadă lungă. Tulburările gastro-intestinale apar mai probabil atunci când sunt luate doze mai mari.

*Aceste reacții adverse pot fi sau nu asociate cu hemoragie și pot apărea la orice doză de acid acetilsalicilic și la pacienți cu sau fără simptome de alarmă ori cu sau fără antecedente de evenimente adverse gastro-intestinale grave. Ȋn cazul apariţiei durerilor abdominale, a scaunelor cu aspect gudronat sau hematemezei, pacientul trebuie să oprească acidul acetilsalicilic și să informeze imediat medicul.

1- Poate fi letală în cazuri izolate

2- Pot să apară următoarele tipuri de sângerare: hemoragie intracraniană, hemoragie gastrointestinală, epistaxis, sângerare gingivală sau hemoragie cutanată cu prelungirea posibilă a timpului de sângerare – acest efect poate persista timp de 4-8 zile după utilizarea acidului acetilsalicilic.

Au fost raportate cazuri izolate de deteriorare (agravare) a inflamaţiei legate de infecţii, asociate în timp cu utilizarea sistemică a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu dezvoltarea de fasceită necrozantă). Aceste efecte sunt, posibil, legate de acţiuni antiinflamatorii ale medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene. Dacă apar semne ale unei noi infecţii sau aceste semne se pot agrava în timpul tratamentului cu Antinevralgic Forte, pacienţilor li se recomandă să se adreseze medicului fără întârziere. Este recomandabil să se verifice dacă este indicată utilizarea de antimicrobiene/tratamentului antibiotic.

Nu există date disponibile care să arate că o combinaţie fixă creşte măsura în care apar şi extinde tipul de reacţii adverse ale substanţelor luate separat sau extinde paleta acestor efecte, cu condiţia ca aceasta să fi fost utilizată în conformitate cu reglementările.

Cafeina conţinută în Antinevralgic Forte poate duce la insomnie, nelinişte, tremor, tahicardie şi tulburări gastrice.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478 - RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Pacienţii vârstnici, copiii, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cei care abuzează cronic de alcool etilic sau cei cu malnutriţie cronică, precum şi pacienţii care utilizează medicamente inductoare enzimatice în acelaşi timp cu tratamentul dat, au risc crescut de intoxicaţie cu rezultat posibil letal.

Simptomele şi abordarea terapeutică a supradozajului cu acid acetilsalicilic şi paracetamol constă în simptome individualizate şi opţiuni terapeutice descrise de obicei pentru intoxicaţia cu fiecare substanţă în parte.

Intoxicaţie acută cu evoluţie posibil letală poate să apară la adulţi, după ingerarea unei doze unice de 10 g sau mai mare de acid acetilsalicilic, şi după o singură doză de 3 g sau mai mare la copii. Moartea apare de obicei din cauza insuficienţei respiratorii.

Concentraţiile plasmatice de acid acetilsalicilic de 300 - 350 micrograme/ml şi mai mari pot provoca simptome de toxicitate şi concentraţiile plasmatice de aproximativ 400 - 500 micrograme/ml provoacă stări de comă sau deces.

În plus faţă de tulburările echilibrului acido-bazic, echilibrului electrolitic (de exemplu hipopotasemie), hipoglicemie, erupţii pe piele sunt observate şi hemoragii gastro-intestinale, hiperventilaţie, tinitus, greaţă, vărsături, tulburări de vedere şi auz, dureri de cap, stare de confuzie şi ameţeli. Cazurile severe de supradozaj se pot manifesta ca delir, tremor, convulsii, dificultăți la respirație, atacuri de transpiraţie, deshidratare prin lipsa aportului de lichide, hipertermie şi comă.

Spre deosebire de simptomele de supradozaj acut, supradozajul cronic cu acid acetilsalicilic se manifestă cu tulburări care afectează în principal sistemul nervos central ("salicilism"; vezi pct. 4.8).

Edemul pulmonar non-cardiogen poate apărea în condițiile supradozajului acut sau cronic cu acid acetilsalicilic (vezi pct. 4.8).

Utilizarea unor doze mari de către persoane cu tulburări specifice pot fi asociate cu apariţia tulburărilor echilibrului acido-bazic şi cu retenţie de sodiu şi apă.