Modafen Hot Drink nu este recomandat la copii cu vârsta sub 15 ani.

La pacienţii cu insuficiență renală se recomandă creșterea intervalului dintre dozele administrate: în cazul insuficienţei renale moderate (clearance-ul creatininei 10-15 ml/min), intervalul minim între două doze administrate trebuie să fie de 6 ore, în cazul insuficienţei renale severe (clearance-ul creatininei <10 ml/min), intervalul minim între două doze administrate trebuie să fie de 8 ore (vezi pct 5.2).

În insuficienţa hepatică cronică stabilă paracetamolul nu determină leziuni hepatice atunci când este administrat în dozele menţionate mai sus. Cu toate acestea, se recomandă să nu se administreze doze maxime acestor pacienţi şi să se păstreze un interval între dozele administrate de cel puţin 6 ore.

Conţinutul fiecărui plic trebuie dizolvat într-o cană cu apă fierbinte şi băut cât este cald.

Dacă simptomele nu se ameliorează sau se agravează după 3 zile de tratament, pacientul trebuie să se adreseze medicului.

• Hipersensibilitate la paracetamol, clorhidrat de fenilefrină sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

• Deteriorare severă a funcțiilor hepatice, insuficiență hepatică acută

• Deteriorare severă a funcției renale

• Hipertensiune arterială.

• Hipertiroidie.

• Diabet zaharat (din cauza clorhidratului de fenilefrină).

• Afecţiuni cardiovasculare grave.

• Glaucom cu unghi închis.

• Retenție urinară.

• Feocromocitom.

• La pacienții care utilizează concomitentantidepresive triciclice, medicamente care afectează funcțiile hepatice sau beta blocante, la pacienții care utilizează sau care au utilizat inhibitori de monoaminoxidază – IMAO în ultimele două săptămâni.

Medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu sindrom Reynaud, anemie hemolitică, granulocitopenie, astm bronşic şi la bărbații cu hipertrofie de prostată, în cazul deficienţei de glucozo- 6-fosfat dehidrogenază și la alcoolici.

Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică și insuficiență renală.

La pacienţii cu insuficiență renală se recomandă creșterea intervalului dintre dozele administrate (vezi pct. 4.2). În cazul tratamentului pe termen lung nu poate fi exclusă posibilitatea afectării renale.

Se recomandă monitorizarea regulată a funcțiilor hepatice la pacienți cu funcție hepatică alterată și la pacienți la care se administrează tratament de lungă durată (peste 10 zile) cu doze mari de paracetamol. Utilizarea de doze mai mari decât cele recomandate poate duce la risc de afectare hepatică severă. Pacienţii cu boală hepatică prezintă risc crescut de supradozaj.

În timpul tratamentului nu trebuie să se consume alcool etilic.

Hepatotoxicitatea poate să apară cu paracetamol chiar şi la doze terapeutice, după tratament de scurtă durată şi la pacienţi fără disfuncţii hepatice preexistente (vezi pct. „Reacţii adverse”)

La doze mari (peste 6 g pe zi), paracetamolul este toxic pentru ficat (vezi pct. 4.9). Cu toate acestea, afectarea hepatică poate apărea şi la doze mult mai mici în cazul acţiunii asociate a alcoolului etilic, a inductorilor enzimatici hepatici sau a altor agenţi toxici pentru ficat (vezi pct. 4.5). Consumul cronic de alcool etilic creşte semnificativ riscul de hepatotoxicitate al paracetamolului, cel mai ridicat risc fiind înregistrat la alcoolicii cronici care sunt într-o perioadă scurtă (12h) de abstinenţă.

Pe durata tratamentului cu anticoagulante orale administrat concomitent cu paracetamol în doze mari pe termen lung, în special în combinaţie cu codeină sau dextropropoxifen, este necesară verificarea timpului de protrombină.

Se recomandă precauţie la pacienții cu sensibilitate preexistentă la acid acetilsalicilic și/sau la medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

La pacienţii cu sindrom Gilbert în anumite situaţii poate apărea scăderea metabolizării paracetamolului.

Când este necesar tratamentul pe termen lung, trebuie monitorizate enzimele hepatice.

Reacţii adverse cutanate severe (RACS):

La utilizarea de Modafen au fost raportate reacţii cutanate care pun viaţa în pericol, cum sunt sindromul Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliza epidermică toxică (NET). Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semnele şi simptomele acestora şi supravgheaţi cu atenţie pentru apariţia de reacţii cutanate. Dacă apar semne şi simptome de SSJ şi NET (de exemplu erupţie cutanată progresivă, frecvent cu vezicule sau leziuni ale mucoaselor), pacienţii trebuie să oprească imediat tratamentul cu Modafen Hot Drink şi să solicite asistenţă medicală

În studiile la animale, dozele mari de paracetamol au dus la atrofie testiculară şi inhibarea spermatogenezei. Prin urmare, trebuie analizată oportunitatea tratamentului cu acest medicament la bărbaţii care urmează tratament pentru fertilitate scăzută.

În cazul utilizării pe termen lung a dozelor mari de paracetamol, care nu respectă recomandările, au fost raportate cazuri de cefalee, care nu trebuie tratate prin mărirea dozei de medicament. În aceste cazuri, se impune întreruperea tratamentului.

Medicul sau farmacistul trebuie să verifice dacă preparatele care conţin simpatomimetice nu sunt administrate simultan pe mai multe căi, de exemplu oral şi topic (preparate nazale, auriculare şi oftalmice).

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a altor medicamente pentru răceală, decongestionante sau care conţin paracetamol.

Medicamentul conţine zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Medicamentul conţine aspartam. Este sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător pentru persoanele cu fenilcetonurie.

Fiecare plic conține 5,3 mmol (121,39 mg) sodiu. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

Medicamentul nu este destinat utilizării la copii cu vârsta sub 15 ani.

Viteza de absorbţie a paracetamolului poate fi crescută de metoclopramidă sau domperidonă şi poate fi redusă de colestiramină.

Paracetamolul poate creşte riscul de sângerare la pacienţii care iau tratament cu warfarină şi alte antivitaminice K. Pacienţii care iau paracetamol şi antivitaminice K trebuie monitorizaţi pentru a avea o coagulare normală şi apariţia de complicaţii hemoragice.

Medicamentele inductoare ale enzimelor microzomale hepatice, cum sunt alcoolul etilic, barbituricele, inhibitorii de monoaminoxidază şi antidepresivele triciclice, sunătoarea, medicamentele antiepileptice (printre altele glutetimida, fenobarbitalul, fenitoina, primidona, carbamazepina) şi rifampicina, pot creşte toxicitatea paracetamolului, din cauza produceri substaței toxice N-acetil-p-benzochinonimină. Nu este recomandat pacienţilor la care se administrează concomitent tratament cu inhibitori de monoaminoxidază sau în decurs de două săptămâni de la întreruperea tratamentului cu inhibitori de monoaminoxidază.

Riscul de toxicitate la paracetamol poate fi crescut la pacienții la care se administrează alte medicamente potențial hepatotoxice sau medicamente care induc enzimele microzomale hepatice, cum sunt anumite antiepileptice (de exemplu fenobarbital, fenitoină, carbamazepină, topiramat), rifampicină și alcool. Inducerea metabolizării conduce la o producere crescută a metabolitului hepatotoxic produs prin mecanism oxidativ al paracetamolului. Hepatotoxicitatea va apărea în cazul în care cantitatea din acest metabolit depășește capacitatea normală de legare de glutation.

În cazul utilizării concomitente a paracetamolului şi zidovudinei a fost raportată o accentuare a tendinţei de apariţie a neutropeniei şi hepatotoxicităţii. Prin urmare, acest medicament trebuie utilizat concomitent cu zidovudina numai după o evaluare atentă a raportului dintre beneficiile și riscurile tratamentului.

În cazul administrării concomitente de paracetamol cu lamotrigină, s-a raportat reducerea eficacităţii lamotriginei, datorită creşterii clearance-ului său hepatic.

Administrarea concomitentă pe termen lung de paracetamol şi AINS (în principal acid acetilsalicilic) în doze mari creşte riscul de nefropatie analgezică şi de alte reacţii adverse renale.

În cazul utilizării concomitente de medicamente care conduc la încetinirea evacuării gastrice, de exemplu propantelină, absorbţia poate fi încetinită şi debutul efectului paracetamolului poate fi întârziat.

Contraceptivele orale pot creşte clearance-ul paracetamolului.

Paracetamolul creşte timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al cloramfenicolului.

Asocierea paracetamol-salicilaţi trebuie administrată pe termen scurt; diflunisalul creşte cu 50% concentraţia plasmatică a paracetamolului şi măreşte astfel riscul hepatotoxicităţii acestuia.

Administrarea concomitentă de flucloxacilină cu paracetamol poate duce la acidoză metabolică, în special la pacienții care prezintă factori de risc pentru deplația de glutation, cum sunt sepsisul, malnutriţia sau alcoolismul cronic.

Pot să apară valori fals scăzute ale glicemiei determinate prin metoda oxidaze/peroxidaze sau o creştere falsă a valorilor serice ale acidului uric determinat prin testul fosfotungstic.

Creşterile timpului de protrombină şi ale valorilor serice ale bilirubinei, lactatdehidrogenazei şi transaminazelor serice evidenţiază afectarea toxică hepatică.

Fenilefrina poate reduce eficacitatea de beta-blocantelor și medicamentelor antihipertensive, inclusiv metildopa și rezerpină. Utilizarea de fenilefrină concomitent cu aceste medicamente poate provoca o criză hipertensivă. Afecțiunile tratate cu aceste medicamente sunt contraindicații pentru administrarea Modafen Hot Drink.

Fenilefrina pot interacționa în mod negativ cu alte simpatomimetice și vasodilatatoare.

IMAO cresc efectul fenilefrinei. Utilizarea concomitentă a fenilefrinei cu IMAO și antidepresive triciclice poate duce la crize hipertensive.

Fenilefrina poate crește efectul anticolinergic al antidepresivelor triciclice.

Administrarea concomitentă cu antidepresive triciclice poate scădea eficacitatea fenilefrinei.

Utilizarea concomitentă cu glicozide digitalice crește riscul de ritm cardiac anormal.

Utilizarea concomitentă cu alcaloizi din ergot (ergotamină și metisergidă) crește riscul de ergotism.

O cantitate mare de date privind femeile gravide nu au indicat existenţa toxicităţii malformative sau feto/neonatale. Paracetamolul poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă este clinic necesar, cu toate acestea trebuie utilizat la cea mai mică doză eficace pentru cel mai scurt timp posibil şi cu cât mai rar cu putinţă. Din cauza proprietăților vasoconstrictoare ale fenilefrinei, medicamentul trebuie utilizat cu precauție la pacientele cu antecedente de pre-eclampsie. Fenilefrina poate reduce perfuzia placentară, de aceea medicamentul trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă beneficiile depășesc acest risc.

Paracetamolul este excretat în lapte, dar nu într-o cantitate semnificativă din punct de vedere clinic. În timpul tratamentului de scurtă durată cu paracetamol, cu condiția monitorizării atente a sugarilor, nu este necesar să se întrerupă alăptarea. În cadrul experienţei clinice privind administrarea de lungă durată a paracetamolului nu au fost raportate reacţii adverse la sugarii alăptaţi, cu excepţia unui singur caz de erupţie cutanată maculopapulară.

Pe baza datelor publicate disponibile despre fenilefrină, aceasta nu este contraindicată în timpul alăptării. Datele obținute la animale indică faptul că fenilefrina poate scădea producerea de lapte și, ca urmare, utilizarea sa nu este recomandată la începutul lactației, în alăptarea nou-născuților și a copiilor mai ales prematuri.

Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea medicamentului Modafen Hot Drink în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea acestuia. Este de preferat să se utilizeze medicamente cu o singură substanță activă, care sunt verificate ca fiind sigure în timpul alăptării. Dacă este necesară utilizarea medicamentului de către o femeie care alăptează, aceasta ar trebui să-l utilizeze numai pentru o perioadă scurtă.

Medicamentul poate duce la apariţia de ameţeli la indivizii susceptibili. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă sau să folosească utilaje dacă au senzaţie accentuată de ameţeală.

Următoarele tabele rezumă reacţiile adverse ale paracetamolului şi clorhidratului de fenilefrină împărțite pe grupe în acord cu terminologia MedDRA prezentate împreuna cu frecvenţele lor: foarte frecvente (>1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Pacientul trebuie avertizat să întrerupă administrarea medicamentului la primele semne de reacţii de hipersensibilitate, cutanate sau reacţii adverse hepatice şi să se prezinte imediat la medic.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare al Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale.

Supradozajul cu doze relativ mici de paracetamol (8-15 g în funcție de greutatea corporală) poate conduce la deteriorarea severă a funcțiilor hepatice și uneori la necroză tubulară acută. Ingestia unei doze de 5 g sau mai mari poate duce la deteriorare hepatică dacă pacientul prezintă factori de risc:

Dacă pacientul:

• urmează tratament de lungă durată cu carbamazepină, glutetimidă, fenobarbital, fenitoină, primidonă, rifampicină, sunătoare sau alte medicamente care produc inducție enzimatică hepatică,

  sau

• consumă alcool etilic în mod regulat, în exces faţă de cantităţile recomandate sau

• este posibil să prezinte depleţie de glutation, care poate apărea, de exemplu în tulburări de alimentaţie, fibroză chistică, infecţie cu HIV, inaniţie, caşexie.

În general în primele 24 de ore de la supradozajul cu paracetamol apar greaţă, vărsături, anorexie, paloare, durere abdominală, letargie şi transpirații. Supradozajul cu paracetamol poate cauza citoliză hepatică care poate conduce la insuficiență hepatocelulară, sângerare gastrointestinală, acidoză metabolică, encefalopatie, comă și deces. Concentrații plasmatice crescute ale transaminazelor hepatice, ale lactat dehidrogenazei și bilirubinei însoțite de o reducere a concentației de protrombină pot apărea la 12 până la 48 de ore după supradozajul acut. Poate de asemenea să ducă la pancreatită, insuficienţă renală acuta şi pancitopenie. Prelungirea timpului de protrombină este un indicator al deteriorării funcției hepatice și, ca urmare, este recomandată monitorizarea acestuia

Tratamentul imediat este esenţial în cadrul tratamentului supradozajului cu paracetamol. Chiar dacă simptomele precoce semnificative pot lipsi, pacienţii trebuie trimişi de urgenţă la spital pentru îngrijire medicală imediată. Simptomele pot fi limitate la greaţă sau vărsături şi pot să nu reflecte severitatea supradozajului sau riscul de deteriorare a organelor ţintă.

Tratamentul cu cărbune activat trebuie luat în considerare în cazul în care supradozajul s-a produs în ultima oră. Concentraţia plasmatică de paracetamol trebuie măsurată la 4 ore sau mai târziu după ingestie (concentraţiile măsurate mai devreme nu au un grad de încredere ridicat). Tratamentul cu N- acetilcisteină poate fi utilizat în primele 24 de ore după ingestia de paracetamol, însă, efectul protector maxim se atinge în cazul utilizării în primele 8 ore după ingestie. Eficacitatea antidotului scade brusc după acest moment. În cazul în care este necesar, pacientului trebuie să i se administreze N- acetilcisteină intravenos, conform protocolului de administrare stabilit. Dacă pacientul nu prezinta vărsături, metionina administrată pe cale orală poate reprezenta o alternativă corespunzătoare pentru pacienţii din zone izolate care nu au acces la tratament într-o unitate spitalicească. Dializa poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice de paracetamol.

Simptomatologie

Supradozajul cu fenilefrină poate provoca iritabilitate, cefalee, creşterea tensiunii arteriale şi, uneori, tulburări de ritm cardiace. De asemenea, poate produce greaţă şi vărsături. Tratamentul trebuie să fie simptomatic și în acord cu manifestările clinice.

Grupa farmacoterapeutică: paracetamol, combinaţii, exclusiv psiholeptice, codul ATC: N02BE51.

Efectul medicamentului Modafen Hot Drink se bazează pe combinația dintre efectele analgezice și antipiretice ale paracetamolului și efectul decongestionant al clorhidratului de fenilefrină.

Paracetamolul nu afectează glicemia, și utilizarea sa este adecvată pentru pacienții cu diabet zaharat. Acesta nu afectează coagularea sângelui, nu are nici un efect asupra concentrației plasmatice a acidului uric și asupra excreției acestuia în urină. Paracetamolul poate fi administrat, în toate cazurile în care salicilații sunt contraindicați.

Componentele active nu au efecte sedative.

Absorbţie

Paracetamolul este ușor și aproape complet absorbit din tractul gastro-intestinal, cu atingerea concentrațiilor plasmatice maxime în 0,5 până la 2 ore după administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 80% și nu este dependentă de doză, la doze terapeutice normale

(5-20 mg/kg).

Distribuţie

Nu se leagă de proteinele plasmatice.Volumul de distribuție este de aproximativ 0,9 l/kg.

Metabolizare

Timpul de înjumătățire plasmatic este de 1-4 ore la doze terapeutice. Paracetamolul este metabolizat în ficat și excretat prin urină, în principal ca glucuronoconjugați și sulfoconjugați. Ultima cale de metabolizare este rapid saturabilă la administrarea de doze mai mari decât cele terapeutice. În caz de insuficiență hepatică severă, timpul de înjumătățire plasmatic este prelungit până la 5 ore. O cale metabolică minoră, catalizată de citocromul P450, conduce la formarea unui produs intermediar (N- acetil benzochinonimină) care, la dozele uzuale, este rapid detoxifiat de către glutationul redus şi eliminat în urină după conjugarea cu cisteină şi acid mercaptopurinic. În supradozaj are loc saturarea detoxifierii prin conjugare cu glutation a metabolitului principal toxic N-acetil benzochinonimină..

Acest lucru duce la acumularea acestui metabolit și la deteriorare potențială a ficatului.

Eliminare

Eliminarea este, în principal, urinară. 90% din doza ingerată este eliminată renal în decurs de 24 ore, în principal, sub formă de glucuronoconjugaţi (60-80%) şi sulfoconjugaţi (20-30%). Mai puţin de 5% din doză se excretă nemodificată.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală: În caz de insuficiență renală, timpul de înjumătățire plasmatică nu este prelungit, dar, deoarece eliminarea prin rinichi este limitată, doza de paracetamol trebuie modificată.Vârstnici: capacitatea de conjugare hepatică nu este modificată.

Absorbţie și distribuție

Fenilefrina este absorbită de manieră neregulată din tractul digestiv. Concentrația plasmatică maximă este atinsă în 1 până la 2 ore. Numai o cantitate foarte mică din doza administrată penetrează bariera hemato-encefalică.

Metabolizare

Clorhidratul de fenilefrină este metabolizată semnificativ la primul pasaj (60%) , prin intermediul monoaminooxidazelor de la nivelul intestinului şi ficatului.Nu a fost descris niciun metabolit activ farmacologic al fenilefrinei. Timpul de înjumătățire biologic al fenilefrinei este de 2-3 ore.

Eliminare

Clorhidratul de fenilefrină se excretă în urină aproape complet sub formă de sulfoconjugaţi.

Nu sunt disponibile date preclinice privind siguranța combinației de substanțe din medicament. Paracetamol

Toxicitatea paracetamolului a fost studiată pe larg la multe specii de animale.

1. Toxicitatea acută

   DL50 per os este la șobolan 3,7 g/kg, la șoarece 338 mg/kg.

2. Toxicitatea cronică

   În studiile de toxicitate subacută și cronică pentru paracetamol la șobolan și șoarece, au fost observate clinic leziuni ale tractului gastro-intestinal, modificări ale compoziției sângelui sau degenerare a parenchimului hepatic și renal care au dus la necroză. Aceste modificări au fost asociate atât cu mecanismul de acțiune cât și cu metabolizarea paracetamolului. Metaboliții paracetamolului cărora li se atribuie efecte toxice și modificările organelor țintă legate de acești metaboliți au fost observate, de asemenea, la om. Ca urmare, paracetamol nu ar trebui administrat pentru o perioadă lungă de timp și la doze mai mari.

3. Mutagenitate și carcinogenitate

   Rezultatele studiilor de genotoxicitate cu paracetamol sunt ambigue. Efectul paracetamolui este dependent în mare măsură de concentrația utilizată și timpul de expunere. Acțiunea carcinogenă a paracetamolului a fost observată numai după administrarea de doze mari, hepatotoxice. În doze terapeutice normale utilizarea paracetamolului nu este asociată cu risc de genotoxicitate și carcinogenitate.

4. Toxicitatea pentru funcția de reproducere

Studiile de toxicitate la animale au evidenţiat că dozele mari determină atrofie testiculară şi inhibarea spermatogenezei. Relevanţa unor asemenea efecte nu este cunoscută la om.

Studiile la animale nu au demonstrat nici embriotoxicitate, nici fetotoxicitate.

Toxicitate acută de fenilefrinei (DL50) este de 120 mg/kg corp la șoarece, dar 350 mg/kg corp la șobolan. După administrarea de fenilefrină, nu au fost observate la animale manifestări specifice ale toxicității.

Studiile de genotoxicitate cu fenilefrină au condus la rezultate ambigue.

După administrarea de fenilefrină nu a fost observat potențial carcinogen la rozătoare. Nu sunt disponibile date privind toxicitatea pentru funcția de reproducere și fetotoxicitate după administrarea fenilefrinei la animale.

Pentru mai multe informații, vezi pct. 4.6.